[发明专利]特异性结合关节炎患者的滑膜微血管系统的抗体

说明书

发明领域

本发明涉及一种抗原结合性多肽，其特异靶向关节炎患者的滑膜微血管系统。该多肽和其偶联物可用于对关节血管进行成像，用于关节炎的诊断和治疗。

发明背景

类风湿性关节炎（RA）是最常见的自身免疫性疾病之一，并且是长期疼痛的一种主要原因，仅在欧洲就影响超过300万人。类风湿性关节炎影响1-2%的人口。根据医疗支出调查（MEPS）数据，在美国，2003年用于治疗类风湿性关节炎和相关关节炎的总耗费为1280亿美元；目前每个人的平均耗费是8500美元。每年，关节炎及其相关并发症导致750,000人次住院和3600万门诊病历。多达15%的人口受到各种类型关节炎的困扰，减少其本可以执行的身体活动量。通常，当身体活动减少时，患者会因缺少独立性和自由而产生抑郁。

在英国，有大约400,000名成年人患有类风湿性关节炎，并且关节炎是接受伤残生活津贴（DLA）的人群中最常见的病症。超过50万人由于关节炎接受DLA（占全部DLA索取者的超过18%），超过心脏病、中风、胸病和癌症的总和。

RA是一种滑液关节的炎症性病症，其一般影响身体两侧的手腕、手指、膝盖、双足和足踝。RA导致内衬于并保护关节和腱、同时允许关节平滑、自由活动的滑膜发生炎症。滑膜炎症导致受影响的关节肿胀，最终导致进行性软骨损坏和骨骼磨损，移动范围受限，并导致畸形。

RA是一种持续的进行性疾病，还影响身体的其它器官，并可导致深度失能和威胁生命的并发症。因此，RA是致失能的主要原因，具有显著的相关发病率和致死率。

RA的发生年龄不一定，从孩童到90岁以上的成年人均有。RA在西欧和美国人群中的发病率大约为1%，女性对男性的比例为3:1。进一步，在西欧，类风湿性关节炎每年造成的总经济负担估计为大约350亿英镑。

在细胞水平，滑膜由高度组织化的含有蛋白多糖聚集物的基质、毛细血管和淋巴管的网络、和驻在的成纤维细胞和巨噬细胞样细胞等构成。然而在RA中，滑膜被T辅助细胞、B细胞、巨噬细胞和浆细胞所浸润。进一步，滑膜增生，并且在软骨与骨之间的界面处局部侵蚀，导致关节软骨、软骨下骨和关节周围软组织损坏，长此以往造成关节损坏、畸形和深度失能（见图1）。

现在已经充分证明，滑膜内的血管发生（从现存血管生长出新的血管）对该疾病的病因和进展具有显著贡献。实际上，滑膜血管发生可以在RA的其它病理特征之前出现，因为滑膜增生使得滑膜血管的数量和密度有必要发生代偿性增加。

治疗类风湿性关节炎的最终目的是防止关节损坏，防止功能丧失和降低RA相关的疼痛。非甾体抗炎药(NSAID)和缓解疾病的抗风湿药(DMARD)是当前治疗RA的主要形式，但是它们经常带来显著的副作用。NSAID会导致胃刺激、胃肠道溃疡和肾损伤。DMARD的副作用取决于所用药物的类型。硫唑嘌呤会增加感染、肝损伤、脱发和腹泻的风险。环孢菌素导致肾损伤、高血压和牙龈肿大。氯喹类导致胃炎、腹泻和视觉问题。金盐会导致舌肿大、牙龈出血、皮疹和肾损伤。甲氨蝶呤可导致肝损伤和骨髓抑制。柳氮磺吡啶可引起胃肠道不适和变应性反应。更新的生物应答调节剂抑制免疫系统，并可引起潜伏性感染如结核病的重新活化。

通过引入针对多种细胞因子、T细胞和B细胞的重组抗体，RA的治疗在过去十年中已经得到显著改善。

自从依那西普(Etanercept)被最先批准以后，很短时间内又批准了英夫利昔单抗(infliximab)，另外三种TNF-中和性抗体(阿达木单抗(adalimumab)、Certulizumab pegol和戈利木单抗(golimumab))。而且，FDA还已经批准了靶向T-细胞[和/或树突细胞](阿巴西普)、B-细胞(利妥昔单抗)和细胞因子IL-6受体(托珠单抗)的重组抗体用于治疗RA(Taylor and Feldmann 2009 Nat Rev Rheumatol5(10):578-582),(Isaacs2009Arthritis Res Ther 11(3):225)。

然而，尽管当前的疗法有显著的效力，但是尚未实现长期无需治疗的缓解。少数人达到了持续的和高程度的临床反应(Taylor and Feldmann 2009,见上文)，并且大约20-40%的患者对抗细胞因子疗法没有反应(Kremer 2001Annals of Internal Medicine 134(8):695-706)。另外，当前的疗法显示出若干相关副作用，例如感染和恶性肿瘤的风险增加，导致其不宜持久给药。(Taylor and Feldmann 2009,见上文)。