[发明专利]含PPI药物产品的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及生产药物制剂的方法，所述药物制剂包含质子泵抑制剂和任选地以丸剂形式的非甾类抗风湿药。本发明进一步涉及通过所述方法可获得的药物制剂，特别是具有限定的溶解曲线的那些。

背景技术

质子泵抑制剂(PPI)为通过抑制胃的壁细胞中H⁺/K⁺-ATPase——所谓的质子泵——而抑制胃酸形成的药物。作为质子泵抑制剂的组中最著名的药物奥美拉唑(omeprazole)已经证明在十二指肠溃疡、胃溃疡、回流性食管炎和佐林格-埃利森(Zollinger-Ellison)综合征的治疗中有用。使用肠胃外和固体口服剂型两者。

在酸性条件中，奥美拉唑和其衍生物非常迅速地降解为非活性化合物，并且明显地，聚集固体状态的活性物质仅接触酸性基团(例如肠溶聚合物的)就导致降解。奥美拉唑和类似的活性物质的固体口服剂型(片剂、丸剂、颗粒剂)因此必须被完全保护，以免受胃液影响。例如，在水溶液中，奥美拉唑在低于2的pH值处具有小于10分钟的半衰期(Pilbrandt A.和Cederberg C.Scandinavian Journal of Gastroenterology,1985,Suppl.108)。

此外，必须记住奥美拉唑的吸收发生在上十二指肠中，因此期望在通过幽门后尽可能迅速地释放活性物质。

因此对于奥美拉唑，具有涂层是不必可少的，其在一方面在胃的酸性环境中不溶，但在另一方面，在十二指肠的中性至弱碱性区域中溶解。

然而，当在药物剂型中利用包衣的丸剂时，不得不考虑这些应该具有充分低于2000μm的尺寸，以实现通过幽门并因此避免经过胃的不规则的通过时间。相反地，丸剂应该具有超过500μm的最小尺寸，以便包衣过程可为在经济上有效的，因为表面积与重量不成比例地增加，并且因此相同的层厚度需要大量的包衣材料(K.H.Bauer等，Coated Pharmaceutical Dosage Forms,CRC Press,1998,page133f.)。除了优选的粒度范围，尽可能窄的粒度分布也具有优点，以允许用于丸剂给药的胶囊的均匀填充。最后，具有迅速的加工步骤和相对高的产量的尽可能经济的方法具有优点。

欧洲专利申请EP 0 247 983 A2描述了奥美拉唑的药物制剂的生产，其中活性物质与赋形剂一起利用碱性反应被加工成丸剂核，其随后被薄膜包衣有隔离层和肠溶层。尽管已经声明有机溶剂和水对奥美拉唑的稳定性是不利的，但是丸剂核利用水性奥美拉唑悬浮液(具有部分溶解的活性物质)制成。该方法包括很多生产步骤，并且因此是耗时的。此外，在生产期间使用水使干燥所获得的丸剂更难。

未审查的专利申请DE 42 19 390 A1描述了口服剂型诸如泮托拉唑(pantoprazole)的丸剂或片剂的生产，所述口服剂型由核、中间层和肠溶外层组成。丸剂核通过在流化床中用来自水溶液的羟丙基甲基纤维素涂覆蔗糖丸和随后施加来自水性醇溶液的活性物质制成。该生产方法非常受限，因为它要求不使用某些填料或粘合剂(binder)。另外，该方法仅有条件地适于水敏感的活性物质，因为如果干燥不充分，则水敏感的活性物质分解。

WO03/080029A1描述了包含释放NO的NSAID的药物制剂的生产。在肠溶性薄膜包衣的丸剂的生产中，释放NO的NSAID被悬浮在水中并喷射在多孔载体材料上。

WO97/25064描述了口服药物制剂的生产，除了肠溶性薄膜包衣的PPI，所述口服药物制剂也可包含一种或多种NSAID。该丸剂核由在流化床中喷涂该丸剂制成，其中水通常作为粒化液体使用。

因此需要生产药物制剂的改进的方法，所述药物制剂包含肠溶性包衣的球形颗粒(丸剂)形式的PPI(质子泵抑制剂)。因此，通过本发明实现的目的是提供生产肠溶性包衣的丸剂的方法，利用该方法，在短加工时间内，可在窄范围的颗粒尺寸中获得较高产量的丸剂。该目的通过使用特定的附聚技术，利用高速混合机实现。具体地，该方法不利用水或含水粒化液体，通过选择有利于颗粒的滚动运动的工艺参数实施，并且因此可能获得球形附聚物。

当利用含PPI的丸剂核时，该方法是特别有利的，因为在生产期间不包括水意味着可尽可能避免PPI的降解。

该方法具有进一步的优点，它很大程度上不依赖于被加工的活性物质的物理化学性质和特别是水溶解度。因此，对于同时将几种活性物质加工成球形丸剂核并因此在随后的工艺步骤中一起处理也是可能的。