[发明专利]含PPI药物产品的制备方法

权利要求书

1.生产药物制剂的方法，所述药物制剂包含球形颗粒(丸剂)形式的PPI(质子泵抑制剂)，所述方法包括以下步骤：

(a)利用高速混合机粒化所述PPI、至少一种碱性组分、至少一种制药学上可接受的赋形剂和至少一种醇，优选乙醇和/或异丙醇，特别是异丙醇，以获得含PPI的核，

(b)干燥所述核，

(c)用惰性中间层包衣所述干燥的核，

(d)用肠溶层薄膜包衣所述包衣的核，和

(e)干燥所述肠溶性薄膜包衣的核至残留水分小于或等于1.5wt.%，优选小于或等于1wt.%，以获得PPI丸剂，

其中所述高速混合机的叶轮片速度大于或等于50rev/min，优选大于或等于65rev/min，更优选在70至140rev/min的范围内，粒化时间优选小于20分钟，更优选小于或等于10分钟，特别优选小于或等于8分钟和最优选5至8分钟，并且所述粒化(a)优选在无水情况下进行。

2.权利要求1所述的方法，其中所述PPI选自奥美拉唑、艾美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑，优选奥美拉唑。

3.权利要求1或2所述的方法，其中所述药物制剂进一步包含丸剂形式的NSAID(非甾类消炎药)，其中所述NSAID的一部分：

(i)以盐的形式，例如作为钠盐，与所述PPI一起，根据步骤(a)至(e)被粒化、干燥、包衣、薄膜包衣并再次干燥，和/或

(ii)以游离形式或以盐的形式例如作为钠盐，与所述PPI分离地，与至少一种制药学上可接受的赋形剂和至少一种醇，优选乙醇和/或异丙醇，特别是异丙醇一起，利用高速混合机被粒化，以获得含NSAID的核，所述核被干燥、用肠溶层进行薄膜包衣并且所述肠溶性薄膜包衣的核被干燥至残留水分小于或等于4.0wt.%，优选小于或等于3.0wt.%，特别优选小于或等于2.5wt.%，以获得肠溶性薄膜包衣的NSAID丸剂，并且将所述肠溶性薄膜包衣的NSAID丸剂与所述PPI丸剂混合，其中所述高速混合机的叶轮片速度大于或等于50rev/min，优选大于或等于65rev/min，更优选在70至140rev/min的范围内，粒化时间优选小于20分钟，更优选小于或等于10分钟，特别优选小于或等于8分钟和最优选5至8分钟，并且所述粒化优选在无水情况下进行。

4.权利要求3所述的方法，其中所述NSAID的另一部分与至少一种制药学上可接受的赋形剂一起被加工成含NSAID的核，并且这些被包衣以对所述NSAID具有延缓的渗透性的扩散膜，以获得缓释NSAID丸剂，其中所述缓释NSAID丸剂任选地被干燥至残留水分小于或等于2wt.%，优选小于或等于1.5wt.%，特别优选小于或等于1.0wt.%，并且将所述缓释NSAID丸剂与所述PPI丸剂和任选地所述肠溶性薄膜包衣的NSAID丸剂混合。

5.权利要求3或4所述的方法，其中所述NSAID选自双氯芬酸、布洛芬、酮洛芬、萘普生、吲哚美辛、吡罗昔康、美洛昔康、乙酰水杨酸、塞来考昔、帕瑞考昔和依托昔布，优选双氯芬酸。

6.权利要求4或5所述的方法，其中肠溶性薄膜包衣的丸剂中的NSAID与缓释丸剂中的NSAID的摩尔比率为0.1:1至1:1，优选0.5:1比1:1。

7.权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述PPI丸剂在生产后，水含量小于或等于1.0wt.%，优选小于或等于0.5wt.%。

8.权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述至少一种碱性组分独立地选自以下：碳酸镁、氧化镁、氢氧化镁、碳酸铝、氢氧化铝、碳酸钙、磷酸钙、柠檬酸钙、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、柠檬酸钠、碳酸钾、磷酸钾和柠檬酸钾，优选碳酸镁。

9.权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述至少一种赋形剂独立地选自以下：甘露醇、山梨醇、异麦芽糖醇、胶态氧化硅、微晶纤维素、糊精、麦芽糊精、玉米淀粉、蔗糖、乳糖和十二烷基硫酸钠，优选选自甘露醇和十二烷基硫酸钠。

10.权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述惰性中间层包括或独立地选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和其混合物，特别是羟丙基甲基纤维素。