[发明专利]包含瑞伐拉赞或其盐的可注射液体组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种包含瑞伐拉赞或其盐的可注射液体组合物、制备所述组合物的方法以及注射用干粉。具体而言，本发明涉及一种注射用液体组合物，其中，利用某种（些）表面活性剂使瑞伐拉赞或其盐以胶束或混合胶束的形态溶解于水介质中；以及制备所述组合物的方法。此外，本发明还涉及一种通过干燥所述注射用液体组合物而获得的注射用干粉。

背景技术

化学名为5,6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶的瑞伐拉赞如下式1所示。瑞伐拉赞可以以酸加成盐的形式使用，包括如HCl盐（参见第WO1996/05177号国际公布）。

式1

瑞伐拉赞或其盐与存在于胃壁细胞中的质子泵的H⁺/K⁺交换位点（H⁺/K⁺ATP酶）可逆地结合，从而竞争性地抑制H⁺向胃腔中的分泌。瑞伐拉赞或其盐还与H⁺/K⁺ATP酶的特异性位点结合，由此抑制H⁺的输送并抑制酸向胃腔的分泌，这导致胃内pH值的增加。与不可逆的质子泵抑制剂如奥美拉唑不同，瑞伐拉赞或其盐不依赖于胃内药物的酸激活或质子泵的分泌状态。因此，基于与不可逆的质子泵抑制剂如奥美拉唑不同的机制，瑞伐拉赞或其盐被归类为酸泵拮抗剂（APA）。

瑞伐拉赞具有极低的水溶性，即低于0.2mg/mL，并且，由于如此低的溶解度，其在胃肠道中的释放度较低。因此，口服瑞伐拉赞时，其吸收率也是相对较低的。瑞伐拉赞同样具有较强的粘附和凝集特性。为解决这些问题，WO2008/078922公开了一种含有固体分散体的口服药物组合物，其中瑞伐拉赞颗粒用水溶性聚合物、水溶性糖、表面活性剂或其混合物进行了表面改性。

与此同时，为将瑞伐拉赞制成非肠道的液态剂型（如注射液），瑞伐拉赞应完全溶解于诸如注射用水的水介质中。特别是，治疗有效量（至少10mg）的瑞伐拉赞应完全溶解于水介质中，并且长时间没有任何物理或物理化学变化。但是，当按照WO2008/078922、利用固体分散体将瑞伐拉赞制成注射形式时，随着时间的流逝，瑞伐拉赞开始在水介质中沉淀。而且，由于额外进行固体分散体的制备工序，制备可注射剂型的相关成本有所增加。

发明内容

技术问题

本发明提供了一种通过将瑞伐拉赞或其盐完全溶解于水介质中而获得的稳定的注射剂，其过程易于实施且避免了复杂工序（例如：诸如制备固体分散体的工序）；以及一种制备所述注射剂的方法。此外，本发明还提供了一种注射用干粉，其在向个体用药前可还原成注射液。

因此，本发明的一个目的是提供一种注射用液体组合物，其中治疗有效量的瑞伐拉赞或其盐为完全溶解的。

本发明的另一个目的是提供一种制备所述注射用液体组合物的方法。

本发明的又一个目的是提供一种通过干燥所述注射用液体组合物而获得的注射用干粉。

技术方案

根据本发明的一个方面，提供了一种注射用液体组合物，包含治疗有效量的瑞伐拉赞或其盐；以及选自下组的表面活性剂：于水介质中的聚氧乙烯天然或氢化蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯和山梨醇酐酯；其中，所述瑞伐拉赞或其盐以及所述表面活性剂以胶束的形态溶解于所述水介质中。

根据本发明的另一个方面，提供了一种注射用液体组合物，包含治疗有效量的瑞伐拉赞或其盐；选自下组的表面活性剂：聚氧乙烯天然或氢化蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯和聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯；以及选自下组的一种或多种助表面活性剂：于水介质中的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚乙二醇和山梨醇酐酯；其中，所述瑞伐拉赞或其盐、所述表面活性剂以及所述助表面活性剂以混合胶束的形态溶解于所述水介质中。

根据本发明的又一个方面，提供了一种制备含有胶束或混合胶束形态的治疗有效量瑞伐拉赞或其盐的注射用液体组合物的方法。

根据本发明的又一个方面，提供了一种通过干燥所述注射用液体组合物而获得的注射用干粉。

有益效果