[发明专利]包含瑞伐拉赞或其盐的可注射液体组合物或可注射干粉

说明书

技术领域

本发明涉及一种包含瑞伐拉赞或其盐的可注射液体组合物或可注射干粉。具体而言，本发明涉及一种注射用液体组合物，其中，通过与某种β-环糊精衍生物形成包合配合物使瑞伐拉赞或其盐溶解于水介质中；以及一种通过干燥所述液体组合物而获得的注射用干粉。

背景技术

化学名为5,6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶的瑞伐拉赞如下式1所示。瑞伐拉赞可以以酸加成盐的形式使用，包括如HCl盐（参见WO1996/05177号国际公布）。

式1

瑞伐拉赞或其盐可逆地与存在于胃壁细胞中的质子泵的H⁺/K⁺交换位点（H⁺/K⁺ATP酶）进行结合，从而竞争性地抑制H⁺向胃腔中的分泌。瑞伐拉赞或其盐还与H⁺/K⁺ATP酶的特异性位点进行结合，由此抑制H⁺的输送并抑制酸向胃腔的分泌，其导致了胃内pH值的增加。与不可逆的质子泵抑制剂如奥美拉唑不同，瑞伐拉赞或其盐不依赖于胃内药物的酸激活或质子泵的分泌状态。因此，基于与不可逆的质子泵抑制剂如奥美拉唑不同的机制，瑞伐拉赞或其盐被归类为酸泵拮抗剂（APA）。

瑞伐拉赞的水溶性极低，即低于0.2mg/mL，并且，由于如此低的溶解度，其在胃肠道中的释放度较低。因此，口服瑞伐拉赞时，其吸收率也是相对较低的。瑞伐拉赞同样具有较强的粘附和凝集特性。为解决这些问题，WO2008/078922公开了一种含有固体分散体的口服药物组合物，其中瑞伐拉赞颗粒采用水溶性聚合物、水溶性糖、表面活性剂或其混合物进行了表面改性。

与此同时，为将瑞伐拉赞制成非肠道的液态剂型（如注射液），瑞伐拉赞应完全溶解于诸如注射用水的水介质中。特别是，治疗有效量（至少10mg）的瑞伐拉赞应完全溶解于水介质中，并且长时间内没有任何物理或物理化学变化。但是，当按照WO2008/078922利用固体分散体将瑞伐拉赞制成可注射制剂时，随着时间的流逝，瑞伐拉赞开始在水介质中沉淀。

发明内容

技术问题

本发明提供了一种通过将瑞伐拉赞或其盐完全溶解于水介质中而获得的稳定的可注射制剂，即使在pH值为7.4的血液中也无任何药物沉淀。

也就是说，本发明的一个目的是，提供一种注射用液体组合物，其中治疗有效量的瑞伐拉赞或其盐完全溶解。

技术方案

根据本发明的一个方面，提供了一种注射用液体组合物，所述组合物包含于水介质中的瑞伐拉赞或其盐与磺丁基醚-β-环糊精或2-羟丙基-β-环糊精的包合配合物。

根据本发明的另一个方面，提供了一种通过例如冷冻-干燥、旋转蒸发干燥、喷雾干燥或流化床干燥所述注射用液体组合物而获得的干燥的注射用干粉。

有益效果

本发明发现，水溶性极低的瑞伐拉赞或其盐可以和某种β-环糊精衍生物形成包合配合物。此外，本发明还发现，通过制成包合配合物形态，瑞伐拉赞或其盐可完全溶解于水介质中。特别是，包含所述包合配合物形态的注射用液体组合物具有出色的稳定性，甚至在pH值为7.4的血液中也无任何沉淀。因此，本发明的组合物可有效应用于注射液和/或通过干燥所述注射液所获得的注射干粉。

附图说明

图1显示了瑞伐拉赞盐酸盐粉（A）、2-羟丙基-β-环糊精粉（B）、瑞伐拉赞盐酸盐与2-羟丙基-β-环糊精的混合物（C）以及本发明制备的瑞伐拉赞与2-羟丙基-β-环糊精的包合配合物（D）的X-射线衍射图形。

具体实施方式

本发明提供了一种注射用液体组合物，所述组合物使用某种β-环糊精衍生物将瑞伐拉赞或其盐制成包合配合物形态而获得；以及一种通过干燥所述液体组合物所获得的注射用干粉。

针对包含水溶性极低的瑞伐拉赞或其盐的可注射液体制剂，本发明人尝试了多方面研究。其中，通过使用多种环糊精衍生物，我们设计了包合配合物作为有效溶解瑞伐拉赞或其盐的系统。令人惊奇地发现，仅某种β-环糊精衍生物可与瑞伐拉赞或其盐形成包合配合物；通过所述包合配合物，瑞伐拉赞或其盐可完全溶解于水介质之中。