[发明专利]MDM2/4及P53相互作用抑制剂的结晶型

说明书

介绍

本发明涉及一种(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮硫酸盐的结晶型，其适用于治疗与p53或其变体分别与MDM2和/或MDM4或其变体之间的相互作用(尤其与MDM2和/或MDM4或其变体结合)相关的疾病或失调；一种制备该结晶型的方法；包含该结晶型的药物制剂；该结晶型于治疗疾病或失调(包括治疗和/或预防)的用途及其使用方法；和/或如下所述的相关主题内容。

p53指名称为TP53、p53、TP73、p73、TP63、TP73L、p63的所有基因和/或其所编码的蛋白质。MDM2指名称为MDM2、Mdm2、HDM2、Hdm2的所有基因和/或其所编码的蛋白质。MDM4指名称为MDM4、Mdm4、HDM4、Hdm4、MDMX、MdmX、HDMX、HdmX的所有基因和/或其所编码的蛋白质。

已知蛋白质p53为肿瘤抑制蛋白，其有助于控制细胞完整性并藉由启动(除其他响应以外)生长停滞或细胞凋亡(受控细胞死亡)，避免永久性损伤细胞的增殖。p53的介导作用在于其是可调节诸多调节(例如)细胞周期及细胞凋亡的基因的转录因子。因此，p53是重要的细胞周期抑制剂。此等活性受MDM2(p53肿瘤抑制剂的重要负调控剂)严格控制。“MDM2”(源自致癌基因“鼠双微粒体2”)系指该基因及由该基因所编码的蛋白质的名称。MDM2蛋白系用作识别p53肿瘤抑制剂的N末端转活化域(TAD)且因此介导p53的泛素依赖性降解的E3泛素连接酶，及p53转录活化的抑制剂。

最初自转化小鼠细胞系克隆编码MDM2蛋白的原始小鼠致癌基因。此蛋白的人类同源物随后被识别且有时亦被称为HDM2(表示“人双微粒体2”)。进一步支持MDM2作为致癌基因的作用，已显示若干人类肿瘤及增殖性疾病类型具有增加的MDM2浓度，该等类型尤其包括软组织肉瘤、骨癌(例如骨肉瘤)、乳腺瘤、膀胱癌、李佛美尼(Li-Fraumeni)综合征、脑肿瘤、横纹肌肉瘤及肾上腺皮质癌及类似者。属于MDM2家族的另一蛋白是MDM4(亦被称为MDMX)。

因此，可在诸多增殖性疾病中发现MDM2/p53比例的失调，此系由于(例如)受影响细胞中的突变、多态性或分子缺陷所致。MDM2由于其所述作用而可抑制肿瘤抑制蛋白p53的活性，因此导致p53的肿瘤抑制活性的损失且抑制阻止细胞失控增殖的调节机制。因此，可发生失控增殖，从而导致肿瘤、白血病或其他增殖性疾病。

本文所提及的MDM2/p53相互作用抑制包括本文的MDM2/p53相互作用和/或MDM4/p53相互作用，尤其系Hdm2/p53和/或Hdm4/p53相互作用。

需要一种(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮的结晶型，其可用于提供用于治疗与MDM2/p53相互作用相关的疾病或失调的药物组合物。

发明内容

已发现如本文所述的(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮硫酸盐的结晶型I相比于游离碱无定形，显著改善加工特性，并改善溶解性及稳定性。

具体实施方式

在一实施方式中，提供一种(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮硫酸盐的结晶型。具体说，该硫酸盐是硫酸氢盐。

在另一实施方式中，提供一种(S)-1-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-反式-环己基甲基]-氨基}-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮硫酸氢盐的结晶型，其具有包括以下峰的粉末X射线衍射图(使用Cu Kα辐射)：18.8、21.3及22.7°2θ角(误差+/-0.2°)。