[发明专利]吡嗪并[2,3-d]异*唑衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及可用作可用于流感病毒感染的防治如预防和治疗的6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺(在下文中称为“T-705”)的生产中间体等的吡嗪并[2，3-d]异唑衍生物，以及用于制备它的方法。此外，本发明涉及使用吡嗪并[2，3-d]异唑衍生物制备吡嗪腈衍生物和吡嗪甲酰胺衍生物的方法。

背景技术

T-705是可用于病毒感染，特别是流感病毒感染的预防、治疗等的化合物。已知的是T-705由例如6-氟-3-羟基-2-吡嗪腈(在下文中称为T-705A)制备(专利文献1和2)。专利文献2描述T-705A可以以盐的形式与各种胺有效地分离。

T-705A的已知的制备方法的实例包括：(1)包括使3，6-二氟-2-吡嗪腈与苄醇反应并且之后将反应产物脱苄基的方法；(2)包括使3，6-二氟-2-吡嗪腈与水反应的方法；和(3)包括使3，6-二氟-2-吡嗪腈与羧酸盐反应并且之后通过水解产生T-705A的方法(专利文献1和2)。

然而，因为3，6-二氟-2-吡嗪腈具有高皮肤刺激性，并且归因于低分子量液体而容易地蒸发，因此它的生产问题在于它需要特殊的设备和小心的处理。

此外，关于在3位具有羰基的吡嗪并[2，3-d]异唑的合成，已知在非专利文献1和2中描述的实例。然而，本发明的吡嗪并[2，3-d]异唑不能通过这种合成方法合成。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公布WO01/60834

专利文献2：国际公布WO09/41473

非专利文献

非专利文献1：有机化学杂志(Journal of Organic Chemistry)，1972，第37卷，第15期，第2498-2502页

非专利文献2：有机化学杂志(Journal of Organic Chemistry)，1988，第53卷，第9期，第2052-2055页

发明概述

由本发明解决的问题

本发明的目的是提供高安全性的并且易于处理的T-705的生产中间体和用于制备它的方法，并且进一步提供用于安全地并且容易地制备T-705等的方法。

用于解决问题的方式

因此，本发明提供以下[1]至[15]。

[1]一种由下式(I)表示的吡嗪并[2，3-d]异唑衍生物：

[化学式1]

式(I)

其中X表示卤素原子、羟基或氨磺酰氧基，并且Y表示-C(＝O)R或-CN；其中R表示氢原子、烷氧基、芳氧基、烷基、芳基或氨基；其中所述氨磺酰氧基、烷氧基、芳氧基、烷基、芳基和氨基可以任选地被取代。

[2]根据[1]的吡嗪并[2，3-d]异唑衍生物，其中Y表示-C(＝O)R，其中R表示烷氧基或氨基，并且所述烷氧基和氨基可以任选地被取代。

[3]根据[1]或[2]的吡嗪并[2，3-d]异唑衍生物，其中X表示羟基、氯原子或氟原子。

[4]根据[1]的吡嗪并[2，3-d]异唑衍生物，其中X表示氟原子或氯原子，并且Y表示-C(＝O)R，其中R表示任选地被取代的烷氧基。

[5]根据[1]的吡嗪并[2，3-d]异唑衍生物，其中X表示氟原子或氯原子，并且Y表示-C(＝O)R，其中R表示甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基或正丁氧基。

[6]一种用于制备由下式(I-1)表示的吡嗪并[2，3-d]异唑衍生物的方法：

[化学式3]

式(I-1)

其中Y具有与下述那些相同的含义，

所述方法包括用酸处理由下式(II)表示的异唑衍生物：

[化学式2]

式(II)

其中Y表示-C(＝O)R或-CN；其中R表示氢原子、烷氧基、芳氧基、烷基、芳基或氨基；并且R¹表示氢原子或烷基；其中所述烷氧基、芳氧基、烷基、芳基和氨基可以任选地被取代。

[7]一种用于制备由下式(III)表示的吡嗪腈衍生物的方法：

[化学式5]

式(III)

其中X具有与下述那些相同的含义，

所述方法包括用碱处理由下式(I)表示的吡嗪并[2，3-d]异唑衍生物：

[化学式4]

式(I)