[发明专利]疾病的治疗

说明书

技术领域

本发明涉及抑制血管通透性过高(vascular hyperpermeability)以及由其导致的水肿和其它不良作用的方法和试剂盒。本发明还涉及调节内皮细胞的细胞骨架的方法和试剂盒。这两种方法包括向动物给药下式I的二酮哌嗪(DKP)、该DKP的前药或者它们中的任何一种的药学上可接受的盐。

背景技术

血管内皮衬在所有血管内部。其作为血液与组织和器官的界面。内皮形成半渗透屏障，其保持血液隔室的完整性，但是允许水、离子、小分子、大分子和细胞以经调节的方式通过。该过程的失调将导致血管渗漏到下面的组织中。流体向组织中的渗漏会引起水肿，其在多种疾病中可以引起严重且危及生命的后果。因此，非常需要用于减少水肿，优选在水肿的最早期阶段减少水肿，以及生理学上恢复内皮屏障的方法。

发明内容

本发明提供这样的方法。具体地，本发明提供一种抑制血管通透性过高以及由其导致的水肿和其它不良作用的方法。本方法包括向有此需要的动物给药有效量的活性成分，其中活性成分包含二酮哌嗪、二酮哌嗪的前药或者它们中的任何一种的药学上可接受的盐，其中二酮哌嗪具有通式：

其中：

R¹和R²可以相同或不同，各自为：

(a)氨基酸的侧链，其中该氨基酸为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、α-氨基异丁酸、2,4-二氨基丁酸、2,3-二氨基丁酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、丝氨酸、高丝氨酸、苏氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、羟赖氨酸、组氨酸、精氨酸、高精氨酸、瓜氨酸、苯丙氨酸、对-氨基苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、甲状腺素、半胱氨酸、高半胱氨酸、甲硫氨酸、青霉胺或鸟氨酸；

(b)R¹为-CH₂-CH₂-CH₂-或-CH₂-CH(OH)-CH₂-并且与邻近环氮一起形成脯氨酸或羟脯氨酸，和/或R²为-CH₂-CH₂-CH₂-或-CH₂-CH(OH)-CH₂-并且与邻近环氮一起形成脯氨酸或羟脯氨酸；或

(c)氨基酸的侧链的衍生物，其中该氨基酸为(a)中所述的那些之一，并且该衍生化的侧链：

(i)用-NHR³或-N(R³)₂基团替代-NH₂基团，其中每个R³可以独立地为取代的或未取代的以下基团：烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷芳基、芳烷基或杂芳基；

(ii)用-O-PO₃H₂或-OR³基团替代-OH基团，其中每个R³可以独立地为取代的或未取代的以下基团：烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷芳基、芳烷基或杂芳基；

(iii)用-COOR³基团替代-COOH基团，其中每个R³可以独立地为取代的或未取代的以下基团：烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷芳基、芳烷基或杂芳基；

(iv)用-CON(R⁴)₂基团替代-COOH基团，其中每个R⁴可以独立地为H或取代的或未取代的以下基团：烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷芳基、芳烷基或杂芳基；

(v)用-S-S-CH₂-CH(NH₂)-COOH或-S-S-CH₂-CH₂-CH(NH₂)-COOH替代-SH基团；

(vi)用-CH(NH₂)-或-CH(OH)-基团替代-CH₂-基团；

(vii)用-CH₂-NH₂或-CH₂-OH基团替代-CH₃基团；和/或

(viii)用卤素替代与碳原子连接的H。