[发明专利]用于净化淀粉水解物的方法，这些水解物用于制备腹膜透析用葡萄糖聚合物

说明书

本发明涉及一种用于净化淀粉水解物的方法，由这些淀粉水解物来制备用于产生腹膜透析液的葡萄糖聚合物。

出于本发明目的，术语“用于净化……的方法”旨在指使可能除掉淀粉水解物中的污染性微生物（活的和/或形成孢子的微生，物例如酵母、霉菌以及细菌）以及能够引起腹膜炎的物质（可以是或可以不是无菌的）的方法，腹膜炎为腹膜透析的主要并发症，这些物质可能是：

-脂多糖（LPS），它是结构性存在于所有革兰氏阴性细菌的外膜中的毒性大分子复合物。从结构观点来看，LPS由脂质A以及延伸超出外膜的多糖组分组成。脂质A具有有毒特性并且它对应于只在细菌溶解后大量地释放的革兰氏阴性细菌的内毒素，

-β-葡聚糖，它是经由β-糖苷键连接的D-葡萄糖的聚合物。-β-葡聚糖是具有可变分子量、溶解性、粘性和三维构型的多样化的一组分子。β-葡聚糖特别是植物细胞、酵母以及某些霉菌以及细菌的细胞壁的组分，

-肽聚糖（PG），它是革兰氏（+）细菌的壁的多糖组分。肽聚糖，也称为胞壁质，或粘质复合物，或粘肽，由多糖组分以及肽组分组成。多糖为糖胺肽的聚合物，其中N-乙酰葡糖胺以及N-乙酰胞壁酸经由β-1,4osidic键来连接。

本发明更具体地涉及其中进行用于产生淀粉水解物的常规方法的方式改进，在某种意义上，任选地结合至酶处理步骤的连续或具体活性碳处理步骤中的过滤步骤添加至所述常规方法中。

因此，这些额外步骤目的在于保证由此制备的淀粉水解物的无害性，即保证污染物质的含量显著低于用于测定所述污染物质的常规方法的定量阈值。

腹膜透析是一种类型的透析，它的目的是除去肾不能成功地或者不再能成功地从血浆纯化的废物，例如脲、肌酸酐、过量的钾或过剩水。在晚期慢性肾衰竭的情况下，指出此医学治疗。

它是使用腹膜作为透析膜的体内纯化。来自血液的毒性废物跨越腹膜的半透性膜到达称为透析液的溶液。透析液经由永久导管被引入腹腔中。存在两个类型的腹膜透析：

-CAPD（连续流动式腹膜透析），它是基于根据医学处方每天穿过4袋透析液的治疗，

-APD（自动腹膜透析），它是对应于根据医学处方每8小时约15升透析液的连续夜间治疗。

最常使用的透析液由在酸性pH（5.2-5.5）或生理pH（7.4）下的缓冲溶液（乳酸盐缓冲溶液或碳酸氢盐缓冲溶液）组成，向其中添加电解质（钠、钙、镁、氯）和渗透剂（葡萄糖或葡萄糖聚合物，例如存在于由Baxter公司销售的流动腹膜透析液中的“艾考糊精（icodextrin）”）。

这些电解质和渗透剂中的每一种根据它们分别的物理化学特性都在交换机制中发挥作用：

-肾不再除去或不足以通过尿路和尿除去的代谢废物（例如脲或肌酸酐）或其他过量电解质通过这些组分向透析液扩散从血浆中提取出，在透析液中的这些相同组分的浓度水平更低；

-肾正常除去以调控血浆容量的过剩水，将根据透析液中的葡萄糖或葡萄糖聚合物浓度通过渗透压来吸引：该溶液越浓，存在于体内的水就将被透析液吸收得越多。

葡萄糖聚合物，例如以上提到的艾考糊精，作为渗透剂优于葡萄糖，这是因为虽然葡萄糖具有相对安全以及廉价的优势，但是它具有某些数量的缺点。

由于其小尺寸，快速跨越腹膜的葡萄糖导致在输注2至4小时内的渗透梯度损失。

因此，如果葡萄糖用高分子量物质（例如葡萄糖聚合物）来代替，腹膜透析液的超滤特性被认为更好，如将在以下证明。

标准葡萄糖聚合物通过来自谷物或块茎植物的淀粉的酸或酶水解而产生。

完全随机的淀粉的酸水解或略微更有序的其酶水解提供葡萄糖（单体）以及包括具有低聚合度（或DP）的非常短分子（寡聚物）以及具有高DP的非常长分子（聚合物）的葡萄糖链的混合物。此外，葡萄糖聚合物具有极其不同的分子量。

在将葡萄糖聚合物用于连续流动式腹膜透析的更具体领域中，很快变得明显，这些淀粉水解物（葡萄糖以及葡萄糖寡聚物以及聚合物的混合物）不可以按照原样使用。

欧洲专利申请EP207676传授在水中形成10%浓度的透明并且无色溶液的葡萄糖聚合物为优选的，它具有5000至100000道尔顿的重均分子量(Mw)以及小于8000道尔顿的数均分子量(Mn)。

这样的葡萄糖聚合物也优选地包括至少它的80%的葡萄糖聚合物分子量在5000和50000道尔顿之间，很少或没有葡萄糖或葡萄糖聚合物具有小于或等于3的DP（分子量504）并且很少或没有葡萄糖聚合物具有大于100000（DP为约600）的分子量。