[发明专利]用于治疗青光眼和高眼压症的腺苷A1激动剂

说明书

本发明涉及用于治疗和/或预防青光眼、正常眼压性青光眼、高眼压症和/或其组合的方法的选择性腺苷A1激动剂，特别是式(I)的二氰基吡啶以及它们用于制备治疗和/或预防青光眼、正常眼压性青光眼、高眼压症和/或其组合的药物的用途。

发明背景

青光眼是包括由于对视神经不可逆性损伤而成为永久丧失视觉功能的主要原因的一组使眼睛衰弱的疾病的变性疾病。青光眼还是指特征在于并由视神经头损伤、眼组织变性和/或高眼内压引起的眼睛疾病。有几种功能或形态上不同类型的青光眼，其通常伴随高眼内压(IOP)。

认为增加的IOP与疾病的病理学发展有因果关系。在患有高眼压症的患者中，眼内压升高但不发生视觉功能的明显丧失。认为这些患者处于与青光眼有关的视力丧失的潜在发展的高风险中。一些显示青光眼性视野丧失的患者具有正常至低的眼内压。这些所谓的正常压力或低压青光眼患者还能从降低眼内压的试剂中受益。通常，能使用在早期检测到青光眼或高眼压症时降低高眼内压的药物减轻与青光眼和高眼压症有关的视觉功能丧失和逐步恶化。

青光眼-根据其病因-还是指原发性或继发性青光眼。成人中的原发性青光眼(先天性青光眼)可为开角型或急性或慢性闭角型。

原发性青光眼特征在于由眼房水外流阻塞产生的眼内压升高。在慢性开角型青光眼(POAG)中，眼前房及其解剖结构显示正常，眼房水的排出受阻。在急性或慢性闭角型中，虹膜角变窄，眼前房变浅并且虹膜可能阻塞巩膜静脉窦入口处的小梁网。瞳孔放大可推动虹膜根向前对抗角，并可能产生瞳孔阻滞因此引起急性发作。在具有狭窄眼前房角的患者眼睛中已知各种严重程度的急性闭角型青光眼发作的倾向。

继发性青光眼特征在于并由影响眼房水从眼后房流入眼前房并随后流入巩膜静脉窦的任何干扰引起。而且，眼前段的炎性疾病通过导致虹膜膨隆中完整的虹膜后粘连可抑制房水外流并可堵塞具有渗出液的引流通道。其它常见原因为眼内肿瘤、白内障扩大、视网膜中央静脉阻塞、眼睛外伤、手术操作和眼内出血。

已证明通过减少眼房水产生或通过增加外流容易度来降低IOP的治疗青光眼或高眼压症的几种疗法在临床实践中是有效的。许多使用的药物被直接局部给予眼睛或口服给予。然而，相关数量的患者对目前现有的青光眼治疗选择没有相应。此外，相当数量的患者会面对副作用如导致青光眼治疗停止的局部不耐受和过敏反应、结膜下充血、瞳孔缩小或葡萄膜炎。因此，给出了对控制IOP的新的和创新性治疗剂的需要。由于青光眼是由对视神经头的进行性损伤引起的，因此特别地对眼睛的附加神经保护作用是有益的。

因此，目前正在开展对具有提高的功效和降低的副作用性质的新的青光眼疗法的激烈研究工作(Lee A.J.，Goldberg I.，Exp. Opin. Emer. Drugs 2011，16(1)，137-161；Traverso C.E.等人，Exp. Opin. Emer. Drugs 2011，16(2)，293-307；Fogagnolo P.，Rossetti L.，Exp. Opin. Investig. Drugs 2011，20(7)，947-959)。

腺苷（嘌呤核苷）是许多生理活动的普遍存在的调节剂，其由特异性细胞表面受体介导。腺苷在5’-单磷酸腺苷(AMP)和S-腺苷高半胱氨酸的降解过程中以中间体形式在细胞内形成，但它能从细胞中释放，在该情况下通过与特异性受体结合它充当激素类物质或神经传递素。

首先识别的腺苷的生物作用是对心率、房室传导和血压的影响(Drugy A.等人，J. Physiol. 1929，68，213-237)。由于据报道腺苷与许多生理学过程有关并且这些影响主要由四种已知的腺苷受体亚型（称为A1、A2a、A2b和A3（其各自具有独特的药理学性质、组织分布和效应子连接））介导(Jacobsen K.A.等人，Exp. Opin. Emer. Drugs 2007，12，479-492)。根据本发明，“腺苷-受体-选择性配体”是有选择地与一种或多种腺苷受体亚型连接的物质，从而模拟腺苷的作用(腺苷激动剂)或阻滞其作用(腺苷拮抗剂)。

这些腺苷受体的作用由信使cAMP在细胞内介导。在腺苷与A2a或A2b受体结合的情况下，通过膜结合腺苷酸环化酶的激活增加细胞内cAMP，而腺苷与A1或A3受体的结合通过抑制腺苷酸环化酶导致细胞内cAMP浓度的降低。