[发明专利]制备环木脂体的新方法

说明书

技术领域

本发明涉及制备可进一步转化为鬼臼苦素(picropodophyllin)及其衍生物的环状化合物的方法。更具体地，本发明涉及用于制备多环木脂体的一锅反应，该反应涉及关环和差向异构化。

背景技术

鬼臼苦素属于命名为环木脂体的化合物类型。鬼臼苦素的化学结构复杂，具有稠合的环体系和四个相邻的手性中心。内酯环的立体化学显示顺式构型，其具有两个β碳-碳键，即8-9和8′-9′键位于碳环平面中或位于该平面之上。羟基和三甲氧基苄基环通过α-键分别连接至7和7′碳。

很久以来，鬼臼苦素不太受人关注，因为认为其不具有或具有低生物活性。相反，其立体异构体鬼臼毒素(其在内酯环中具有反式构型)已经由于其细胞毒性质被研究了几十年。鬼臼毒素也为合成依托泊苷和其它拓扑异构酶II抑制剂的起始原料。

然而，研究已显示鬼臼苦素事实上显示令人感兴趣的生物性质。

在WO02/102804中公开了鬼臼苦素为胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)的特异性和强效抑制剂且可用于治疗IGF-1R依赖性疾病如各种类型的癌症，例如恶性黑素瘤、尤因肉瘤、乳腺癌、前列腺癌和白血病，以及治疗牛皮癣、动脉硬化和肢端肥大症。还提及了鬼臼苦素可用于加强抗癌药物的作用。

WO2007/097707公开了鬼臼苦素在预防或治疗2型糖尿病、肾病、视网膜病、黄斑变性、早产儿视网膜病、视网膜中央静脉闭塞、视网膜分支静脉闭塞、虹膜红变性青光眼、甲状腺眼疾病、角膜移植片排斥和角膜化学灼伤中的用途；以及用于避孕。

WO2009/157858公开了鬼臼苦素用于预防或治疗特征为免疫系统活动过度的疾病或症状中的用途，如类风湿性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、多发性硬化、阿尔茨海默病、哮喘、湿疹性皮炎和移植后的移植物排斥。

通常，鬼臼苦素通过差向异构化从其立体异构体鬼臼毒素获得。鬼臼毒素的主要来源为几种鬼臼属物种，其主要可获自中国。因为容易提取，桃儿七(Podophyllum emodi)为高度优选的植物，但该植物难以栽培且在野生环境逐渐灭绝，这使得中国政府给予该植物最高的保护程度。盾叶鬼臼(podophyllum peltatum)和八角乌(Podophyllum versipelle)成为鬼臼毒素的其它植物来源，但在提取后产生不太纯的鬼臼毒素。提取鬼臼属物种得到鬼臼毒素，其必须非常小心地处理，因为其具有细胞毒性质。缺乏容易获得鬼臼属物种的方法，需要小心处理有毒植物和细胞毒性鬼臼毒素，以及鬼臼属物种也用于提取其它生物活性化合物的事实，均为促成鬼臼毒素以及鬼臼苦素高商品成本和不确定可获得性的因素。

将鬼臼毒素转化为鬼臼苦素的一种方法公开于Journal of Pharmaceutical Sciences，Vol.75，No.11，1986年11月，Ole Buchardt等人,pp.1076-1080页中。纯的鬼臼苦素的产率报道为78%。

鬼臼毒素和鬼臼苦素的复杂结构已使得它们成为对全合成具有生物活性的结构复杂化合物感兴趣的有机化学家具有吸引力的目标，有时目的也在于发现适于大规模进行的合成路线。大多数公开的全合成目的在于合成鬼臼毒素，其缺点已如上指示，其随后在反应过程末期差向异构化为鬼臼苦素。例如，涉及将鬼臼毒素差向异构化为鬼臼苦素的合成路线描述于Angew.Chem.，Int.Ed.，2008，47，p.7557和Org.Lett.，2009，11(3)，p.597中。在长的反应过程末期进行关键的化学反应步骤是不利的，因为原料(即在反应过程中经历转化的化合物)的价值随着各反应步骤而增加，因此在合成后期的失败的代价将是昂贵的。一些出版物提及了其中鬼臼苦素不通过鬼臼毒素而形成的合成路线。例如，Angew.Chem.，Int.Ed.，2008，47，p.7557提及了这种途径，但该途径也产生了大量的副产物。

Angew.Chem.，Int.Ed.，2008，47，p.7557中使用的鬼臼毒素(其可随后异构化为鬼臼苦素)的合成路线描述于方案I。

方案I

另一涉及不通过鬼臼毒素形成鬼臼苦素的合成路线的公开描述于Chem.Commun.，2004，p.184中。然而，当发明人尝试重复该合成路线时，在合成对映体纯的亚砜起始原料过程中遇到了问题。制备亚砜的困难得到Chem.Comm.文章的作者证实。

因此，仍然需要改善鬼臼苦素及其衍生物合成。

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