[发明专利]可压的高粘性的多糖和多元醇粉末

说明书

发明领域

本发明涉及一种冷可溶多糖和多元醇粉末，所述粉末在水中是高粘性的并且适合直接压片。本发明还涉及一种用于制备所述粉末的方法并且涉及其用途，该粉末尤其旨在用在于制备具有受控释放的活性成分的固体形式。

现有技术

在药物和滋补药赋形剂的领域内，受控释放基质组合物，也称为受控释放基质，允许在长时间内以一种恒定并且均匀的血浆浓度给予一个有效剂量的活性成分。因此对于患者而言，受控释放基质特别有利，因为它们可以优化治疗，同时降低必须服用片剂的频率并且减小活性成分的血浆峰值，以及因此而来的潜在副作用。

在过去的几年，受控释放的亲水基质已得到广泛发展。在该类型的基质组合物中，活性成分分散在固体的亲水基质中。借助生物学流体与所述基质接触，使得活性成分从该基质释放出。更确切地，生物学流体迁移穿过基质，使所述基质膨胀，并且溶解活性成分，然后这些活性成分扩散穿过水合基质网络。活性成分穿过基质逐步扩散，调整了释放流。

在对于活性成分的控制释放而言可用的口服形式中，可以通过直接压片获得的片剂对于制药工业而言是很有兴趣的，因为从药物技术的角度而言，它们易于生产，并且它们的释放特性是可以容易调整的。

室温下可溶于水的很多聚合物(冷可溶聚合物)已被建议用于控制释放亲水基质。在这些配制品中使用最广泛的聚合物中，丙烯酸和甲基丙烯酸的合成聚合物和共聚物，以及冷可溶多糖(例如尤其源自植物胶的半乳糖甘露聚糖)、纤维素衍生物(例如羟丙基甲基纤维素(HPMC))以及预胶凝化淀粉具有广泛的代表性。

这些多糖共同具有以下事实，即它们在水中是高粘性的。这种高粘性使得获得其粉末形式变得复杂化。此外，它们的分子非常大，限制了它们的结晶并且导致它们的粉末在外观上主要是无定形的、弹性的并且通常是纤维状的，这使得它们难于研磨。因此，获得具有精确物理特性的多糖粉末是复杂的。因此，这些多糖粉末难以流动并且不是非常可压制的，使得它们难以用于生产片剂。

提及在冷可溶多糖的工业应用过程中遇到的技术问题的实例，可以提到预胶凝化淀粉的具体情况。这种多糖是作为用于控制释放基质的赋形剂的最有吸引力的生物聚合物之一，因为它可以进行大规模生产，纯度高并且经济成本低。此外，淀粉是生物相容的、生物可降解的并且无毒性的，并且甚至因此可以用于滋补药目的。它在水中还具有高膨胀能力。此外，淀粉具有能够用作膨胀剂、粘合剂或稀释剂的优点。然而，它的高粘性以及小粒径赋予它非常差的流动特性。淀粉的高弹性赋予它较低的可压性，这种性质并不能使得通过直接压片进行片剂生产。因此，经常小量使用预胶凝化淀粉。

为了补救该情况，本领域的专家已知的实践是使用一种预胶凝化淀粉，其中它的生产方法的步骤由在有机溶剂中沉淀组成。生成的预胶凝化淀粉不仅具有预胶凝化淀粉的已知优点，即特别是它的受控释放亲水基质特性，而且还可以容易进行压片，并且允许通过直接压片来生产片剂。

不幸地是，这些技术需要使用大量有机溶剂，由此使得它们的工业化生产特别难以实施。

此外，必须将有机溶剂收集，以防止它们分散到大气中。

最终，痕量的毒溶剂会保留在最终产物中。

换言之，由于尤其需要使用大量有机溶剂并且需要克服许多技术限制，所以这些组合物的制备导致特别高的环境和经济成本。

为了改进赋形剂，并且特别是冷可溶多糖的流变特性，本领域的普通技术人员已知将它们与其他赋形剂结合，和/或使用特定技术(例如造粒、简单或多级喷雾干燥、胶囊包封、附聚作用等)来构造它们。

在这些对于片剂制备而言最常遇到的赋形剂中，可以特别提到的是乳糖、蔗糖、葡萄糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇和异麦芽糖醇。

甘露醇由于其晶体形式的低吸湿性，能够构成优异的赋形剂。此外，在可溶性赋形剂中，甘露醇借助其相对活性成分的非常高的化学惰性，是一种为药用固体形式提供最大稳定性的赋形剂。

本申请人之前在其专利申请FR 08.54584中已经提出，可以通过喷雾干燥获得甘露醇颗粒以及颗粒淀粉的颗粒，并且其特征在于它们使得有可能通过直接压片来制备特别具有显著硬度的口分散片。

不幸地是，在受控释放基质的具体领域，构造的问题不是在水中不溶的颗粒淀粉，而是在水性介质中高粘性的冷可溶多糖。