[发明专利]含有他克莫斯有效成分的缓释微丸

说明书

技术领域

本发明涉及含有他克莫斯有效成分的缓释微丸。

背景技术

缓释微丸（Tacrolimus）进入上世纪80年代在日本首次发现，从类似于真菌的细菌种类即链霉菌属（Streptomyces tsukubaensis）的细胞培养液中分离出来后最初是以口服剂形态用于器官移植患者的免疫抑制剂药物，且作为17-烯丙基-1、14-二羟基-12-[2-（4-羟基-3-甲氧基环乙基）-1-甲基乙烯基]-23、25-二甲氧基-13、19、21、27-四甲基-11、28-二氧杂-4-氮杂双环[22.3.1.0^4.9]二十八-18-烯-2/3/10/16-四酮、FK506的大环内酯类（Macrolides）药物，属于大环内酯类化合物，其分子量为882.05（见化学式1）。

[化学式1]

所述他克莫斯首先作为器官移植患者的移植排斥抑制剂（Prograf^TM），之后自上世纪90年代起被开发成软膏制剂，首次用于异位性皮炎治疗，并以异位性湿疹治疗剂（Protopic^TM）用于商品，此后进一步用于其它炎症性皮肤疾病的治疗剂等，其用途逐渐扩大。

但是，他克莫斯在水中的溶解度极低，只有1~2μg/ml，口服给药时洗脱率低，药物无法迅速释放，被血液吸收的比率不足，从而造成生物药效率低的问题，而且个体之间的变化也非常严重。

对此，韩国注册专利第10-0092145号公开了一种为了提高他克莫斯的生物药效率，将其溶解在有机溶剂中，在此溶液中使羟丙基甲基纤维素悬浮，用真空烘干机将有机溶剂脱气、烘干之后粉碎制造成固体分散体的方法。但所述制造方法存在的问题在于烘干时间等制造工艺所需时间较长。

而且，WO 1995/001785号中公开了为增加水难溶性活性物质的溶解度，将聚甘油脂肪酸油酯和山梨糖醇酐脂肪酸酯作为可溶化剂，与亲脂性赋形剂以非离子性表面活性剂组合使用的口服给药的制药用组合物，但其缺陷在于有可能引起胃肠壁内刺激。

进一步，韩国专利注册第10-0440553号公开了一种他克莫斯（Tacrolimus）的缓释调节方法，即在乙基纤维素中溶解之后，与羟丙基甲基纤维素和乳糖混合后烘干制成粒子后与硬脂酸镁混合制造的合成物及其制造方法，但其问题在于，为制作颗粒必须使用真空烘干机，为粒子直径分布幅度已被设定的粉末的形成，需使用磨粉机（mill）进行粉碎形成均一的粒子等，其作业条件比较特殊之外，他克莫斯因与乙基纤维素结合，产生其一部分不能被释放出来的问题。

因此为改善片剂或胶囊上存在的不规则的血液中浓度上升、刺激胃肠道等副作用显现率，应开发出一种洗脱率均匀稳定，药物释放可按所需形态调节成一定的释放形态，减少个体之间的变化，简化合成，而且药效释放效果与目前市售的将典型免疫抑制剂他克莫斯作为有效成分的口服给药制剂一样的剂型。

为此，本发明人为解决所述传统技术上存在的问题，在实施有关研究的过程中发现可以在芯核上形成多层的释放调节层，在芯核层和最外围层含有药物，调节药物释放，则洗脱率均匀稳定，可以按所需形态调节溶解率，而且制造丸剂的整个流程均在流化床造粒机内进行，其制造流程简便，制造时间短，可以制造出粒度分布和含量均匀的缓释微丸，从而完成了本发明。

发明内容

技术课题

本发明的目的是基于调节药物释放，提供一种洗脱率均匀的含有他克莫斯有效成分的口服给药缓释微丸。

技术方案

为实现所述目的，本发明提供一种缓释微丸，其特征包括：以芯核（A）为中心包含主要成分他克莫斯和结合剂羟丙基甲基纤维素的药理学活性成分层（B1）；包括所述药理学活性成分层且包含羟丙基甲基纤维素的一次药理学惰性成分层（C1）；包括所述一次药理学惰性成分层且包含乙基纤维素水分散体^TM（SURELEASE NG E-7-19050；固形物）和羟丙基甲基纤维素的缓释层（D）；包括所述缓释层且包含羟丙基甲基纤维素的二次药理学惰性成分层（C2）；以及包括所述二次药理学惰性成分层且包含他克莫斯和羟丙基甲基纤维素的初期释放调节膜层（B2）；

所述微丸内的他克莫斯：羟丙基甲基纤维素：乙基纤维素水分散体^TM（SURELEASE NGE-7-19050；固形物）的比率为1：10~15：3.6~4.8。

有益效果