[发明专利]ErbB3结合抗体

说明书

描述

本发明涉及结合ErbB3受体的抗体，特别是单克隆抗体，其中所述结合减少ErbB3受体介导的信号转导，本发明涉及包含此种抗体的组合物以及使用此种抗体的方法。

癌症是特征在于经转化的细胞的不受控增殖的疾病，所述细胞侵袭并破坏邻近组织，并且可通过被称作转移的过程扩散至远端的解剖位点^1-4。在转移性疾病存在的情况下，癌症可在数月至数年的可变时间段内引起死亡^1-4。

癌症治疗最主要的药物是细胞毒性化疗剂（也称作增殖抑制剂或化疗剂）。这些药物通过损伤DNA或抑制细胞增殖而起作用。通过这种方式，它们杀死所有的迅速分裂中的细胞，不仅仅是癌细胞，也杀死正在进行细胞分裂的正常细胞。化疗药物对于癌细胞缺乏作用的特异性是引起施用它们之后的显著毒性的原因。在过去十年，基础科学研究已经显著增加了我们对于细胞转化和细胞增殖的分子机理的知识，这引起了“分子靶向”药物或“靶向疗法”的产生⁵。它们是指被特异性设计为作用于具有特定分子和/或功能异常的癌细胞的药物。然而，即使是靶向疗法也具有副作用的问题，在多数情况下它们仅能够暂时阻断肿瘤生长。

ErbB3受体，也称作HER-3，属于表皮生长因子受体酪氨酸激酶家族(ErbB)。该受体家族由四个成员组成：ErbB1(HER1),ErbB2(HER2),ErbB3(HER3)和ErbB4(HER4)。很多研究已经启示了ErbB受体在细胞存活、增殖和分化以及在恶性转化中具有关键作用^6-7。酪氨酸激酶受体介导的信号转导是复杂的，涉及与两类配体的相互作用：表皮生长因子(EGF)和EGF样配体(例如TGFα和双调蛋白(amphiregulin))，神经调节蛋白(Neuregulin)(NRG)，也称作Heregulin(HRG)或Neu分化因子(NDF)。与ErbB受体结合的配体诱导受体同二聚体和异二聚体的形成和内在激酶结构域的激活，导致细胞质尾内的特异性酪氨酸残基上的磷酸化。这些磷酸化的残基作为多种蛋白质的停泊位点，它们的募集导致细胞内信号途径的激活。一般地，异二聚化比同二聚化更为优选；ErbB2是其它ErbB受体的优选的异二聚化伴侣，所述其它ErbB受体包括ErbB1(由EGF或EGF样配体激活)和ErbB3及ErbB4(由神经调节蛋白NRG激活)。由ErbB受体激活的两个主要信号途径是Ras-Raf-MAPK和PI3K-AKT途径^8-10。

ErbB2基因在20%-30%的乳腺癌中被扩增并且与差的预后相关联。通过相同的方式，ErbB3受体也被表明在乳腺癌患者中过表达。ErbB2和ErbB3受体二者的高水平表达与肿瘤的攻击性生物学相关。事实上，在被NRG刺激之后，ErbB2/ErbB3异二聚体在可能的ErbB家族成员配对组合中递送最强的和长效的增殖性细胞内信号^8-11。数项研究已经启示了ErbB3受体在很多人类肿瘤类型的进展中具有重要作用，例如前列腺癌、黑素瘤和胃癌。

综合起来，实验和临床数据表明ErbB3在肿瘤发生和进展中具有关键作用，这启示了靶向ErbB3的试剂可为一些癌症的治疗提供新型和有前景的方法^12-24。

虽然新的化疗试剂和靶向疗法取得了科学上的进步并引入了临床实践，但是癌症仍然是难以治愈的疾病，其导致世界范围内大约13%的死亡^1-4。

因此，迫切需要开发新的抗肿瘤疗法，更有效的和可能毒性尽可能小的疗法。

本发明人发现：特异性ErbB3抑制剂能够诱导肿瘤消退。特别地，单克隆抗体MP-RM-1被用作抗-ErbB3抑制剂。

因此，本发明的第一个方面涉及结合ErbB3受体的抗体或其片段，其包含

a)SEQ ID NO:1编码的重链氨基酸序列或至少其可变结构域或与其具有至少80%序列同一性的氨基酸序列；和/或

b)SEQ ID NO:2编码的轻链氨基酸序列或至少其可变结构域或与其具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。

VH序列(SEQIDNO：1)