[发明专利]作为联蛋白信号通路激活剂的二酮与羟基酮

说明书

相关申请

本申请要求2010年8月18日提交的美国临时申请号61/374,687和2010年12月29日提交的美国临时申请号61/427,974的权益，其通过引用全文纳入本文。

技术背景

技术领域

本发明涉及Wnt途径中一种或多种蛋白的激活剂，包括一种或多种Wnt蛋白的激活剂，以及包含所述激活剂的组合物。更特别地，其涉及使用β-二酮、γ-二酮或γ-羟基酮或其盐或类似物以治疗骨质疏松和骨关节病;成骨不全、骨质缺损、骨折、牙周疾病、耳硬化症、伤口愈合、颅面畸形、溶瘤骨疾病、与中枢神经系统分化和发育相关的创伤性脑损伤，包含帕金森病、中风、缺血性脑血管病、癫痫、阿尔茨海默病、抑郁症、双相障碍、精神分裂症;眼病如衰老相关的黄斑变性、糖尿病黄斑水肿或视网膜色素变性和干细胞分化及生长相关的疾病，包含脱发，造血相关疾病和组织再生相关疾病。

背景技术

所述Wnt/β-联蛋白信号转导通路对很多生物过程重要。其调节胚胎形式中尚未发育细胞的命运。所述Wnt/β-联蛋白信号转导通路对干细胞自我更新和增殖以及成年生物体中干细胞的发育(如皮肤细胞、骨细胞、肝细胞等)重要[Science(2002),296(5573),1644–1646]。所述Wnt/β-联蛋白信号转导通路调节发育、形态、增殖、运动和细胞命运[Annual Review of Cell and Developmental Biology(2004),20,781-810]。所述Wnt/β-联蛋白信号转导通路对肿瘤发生起关键作用，并且在数种人癌症中观察到这个系统的不当激活[“Wnt Signaling in Human Cancer（人癌症中的Wnt信号转导）”，Signal Transduction in Cancer(第169-187页)(2006)施普林格公司（Springer）]。在人中，Wnt/β-联蛋白首次描述为与E-钙粘着蛋白胞质结构域和Wnt/β-联蛋白相互作用的蛋白，使钙粘着蛋白复合物锚定在肌动蛋白细胞骨架上[Science(1991),254(5036),1359-1361]。然后，发现了哺乳动物Wnt/β-联蛋白的其他作用;即是作为Wnt/β-联蛋白传递信号的关键调节剂。

Wnt配体存在时，如果不被分泌的拮抗剂抑制，所述Wnt配体结合卷曲蛋白（frizzled）(Fzd)/低密度脂蛋白受体相关蛋白(LRP)复合物，激活所述胞质蛋白蓬乱蛋白（dishevelled）(果蝇（Drosophila）中的Dsh和脊椎动物中的Dvl)。尚未充分了解Dsh/Dvl如何被精确激活，但是已经提示了酪蛋白激酶1(CK1)和酪蛋白激酶2(CK2)的磷酸化起部分作用[Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA(1999),96(22),12548-12552]。然后Dsh/Dvl抑制多蛋白复合物(β-联蛋白-轴蛋白（Axin）-腺瘤性结肠息肉病(APC)-糖原合成酶激酶(GSK)-3β)的活性，其通过磷酸化靶定β-联蛋白以由蛋白酶体降解。提示了Dsh/Dvl结合CK1并且因此抑制β-联蛋白的启动（priming）和间接防止β-联蛋白的GSK-3β磷酸化[Genes & Development(2002),16(9),1066–1076]。Wnt刺激后，Dvl也显示募集GSK-3结合蛋白(GBP)到多蛋白复合物。GBP可以从轴蛋白中滴定GSK-3β，并且以这种方式抑制β-联蛋白的磷酸化。最终，描述了通过LRP把轴蛋白隔离在细胞膜上[Molecular cell(2001),7(4),801-809]。所述整体结果是细胞质β-联蛋白的积聚。稳定的β-联蛋白然后移位到核中，并且结合到DNA结合蛋白T细胞因子(Tcf)/淋巴增强因子(Lef)家族的成员上，引起Wnt靶标基因的转录。

Wnt配体消失时，轴蛋白募集CK1到多蛋白复合物，造成β-联蛋白的启动（priming）和GSK-3β进行的β-联蛋白磷酸化级联起始。磷酸化的β-联蛋白然后被包含β-转导蛋白重复的蛋白(β-TrCP)识别，和被蛋白酶体降解，降低胞质β-联蛋白的水平。