[发明专利]神经营养蛋白受体激动剂及其作为药物的应用

说明书

发明背景

本申请要求在先申请日2010年8月31日提交的美国临时申请号US61/378,823的权益，将该文献的全部内容引入本文参考。

发明领域

本发明适用于神经、精神紊乱和老化的治疗领域。特别地，本发明涉及神经营养蛋白(神经生长因子(NGF)或脑源性神经营养因子(BDNF))受体的小分子激动剂的神经保护作用和那些激动剂作为药物的应用。

背景技术

衰老、神经和精神障碍导致神经细胞死亡和损伤。对神经系统的频繁和相关损害可以因神经元变性、局部缺血、炎症、免疫应答、创伤和癌症等导致。作为其结果，神经细胞可以在数分钟或数小时内死亡或以活化神经变性的受损状态以这种初步损害存活，最终等同于细胞死亡。

由于神经系统在促使基本运动技能和传感方面的重要性，所以对发现保护神经系统的治疗武器存在关注。

神经保护集中于保护、恢复、治愈或再生神经系统、其细胞、结构和功能(Vajda等人,2002)。神经保护的目的在于预防对神经系统的最初损害的作用或将其减小到最低限度或预防对轴突、神经元、突触和树突导致损害的内源性或外源性有害过程的结果或将其减少到最低限度。

一般而言，治疗策略经常基于调节单一提出的损伤因子。尽管已经证实这种治疗在受到高度限制的动物模型有益，但是证实其在更复杂的人类疾病中有效则可能性较低，所述的人类疾病涉及遗传变化群体中可变度更高的损伤严重性(Faden和Stoica,2007)。重要的是，由于推定的神经元死亡机理是复杂的和可变的，例如氧化性应激、线粒体功能障碍、蛋白质聚集、细胞凋亡和炎症(Youdim等人,2005)，所以对多种损伤机制具有多潜能作用的单一化合物是期望的。

几种神经保护药物处于研究中，包括如下类型：抗炎药、N-甲基D-天冬氨酸(NMDA)拮抗剂、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)拮抗剂、地塞比诺、钠通道阻滞剂、促甲状腺激素释放激素(TRH)、生长因子、糖皮质激素、caffeinol、阿片拮抗药、细胞凋亡抑制剂、自由基俘获剂/清除剂、红细胞生成素、钙通道阻滞剂、硫酸镁和他汀类药物。

这些药剂限制二次生化损害和细胞死亡的能力令人失望(Faden和Stoica,2007)。

神经营养蛋白是调节外周和中枢神经系统发育和维持的生长因子(Lewin和Barde,1996)。神经生长因子(NGF)是首先被发现和得到最佳表征的神经营养蛋白家族成员，包括其他结构相关的蛋白质，例如脑源性神经营养因子(BDNF)。神经生长因子(NGF)是来自神经营养蛋白家族的同二聚化蛋白，其在神经元存活、分化和生长中起关键作用(Levi-Montalcini,1987)并且结合两种不同的细胞受体：酪氨酸激酶受体TrkA和p75受体(Chao,2003)。NGF–TrkA结合活化受体的内在酪氨酸激酶，导致TrkA和相关信号传导配偶体的酪氨酸磷酸化，由此激活细胞存活或分化促进(Kaplan和Miller,2000)。p75受体是肿瘤坏死因子受体超家族成员。根据细胞环境和配体类型的不同，p75可以作为促存活、促细胞凋亡或促分化信号的转导物的作用(Barker,1998；Rabizadeh等人,1999；Zaccaro等人,2001；Saragovi和Zaccaro,2002)。因此，根据代谢途径的不同，结合TrkA或p75受体可以引起信号，视所考虑、涉及、不明确、分化和/或细胞存活的细胞类型而定。神经营养蛋白通过两种主要信号传导途径起作用：磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)-AKT途径和促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)-MEK途径(两种途径都涉及细胞凋亡抑制)。已知神经营养因子还对成熟神经元且特别是受损和变性细胞起作用(Lindvall等人1994；Tuszynski和Gage1995；Lykissas等人2007；Song等人2009)。