[发明专利]缓和组织损伤和坏死的化合物和组合物

说明书

在联邦资助的研究与开发下作出发明的权利声明

本申请是在国家健康研究院的赞助批准号为A1067769的政府支持下完成。政府对本申请拥有一定的权利。

技术领域

本发明主要涉及用于辐射诱导的组织损伤和坏死的化合物、包含这些化合物的组合物以及其制备和应用方法。

技术背景

日本最近的悲剧性核电站事故导致严重的放射性碘-131和铯-137泄露并爆发对辐射的广泛恐慌。此外，放射性在全球的应用和储存剧增。全球将数百万个放射性密封源用于合法和有益的商业应用，例如癌症治疗、食品和血液灭菌、石油勘探、远程发电、放射造影和科学研究。这些应用使用同位素例如铯-137、钴-60、锶-90、镅-241、铱-192、钚-238、钚-239、锔-244、镭-226和锎-252。世界各地的这些放射源中，有许多不再需要并已被弃用或遗弃；其它的得不到妥善的看管，这使其有被偷窃或严重破坏的风险。目前，全球有上万个民用场所存在放射性物质，其中大约5,000个场所拥有1,000居里或更高的放射源[全球减少威胁（Global Threat Reduction）办公室（NA-21），GTRI战略规划（GTRI Strategic Plan），发布于2007年1月，华盛顿特区朗方广场955号，20585。Iliopulos,Ioanna等，全球减少威胁办公室：减少全球来自放射性散布装置的威胁（The Office of Global Threat Reduction:reducing the global threat from radiological dispersal devices），2007，JNMM，卷35，第3期，第36-40页]。关注公共安全之外还有放射应用的临床意义。

临床辐射治疗之外也尤其涉及识别和表征保护细胞免受辐射诱导的细胞死亡的新化合物。辐射接触和损伤的基础是DNA链断裂，这导致遗传不稳定性和DNA缺失，其涉及细胞死亡、细胞功能障碍以及长期后果例如新生儿缺陷和癌症。

目前FDA只批准了5种抗辐射试剂，且没有批准任何的非临床应用。然而，除此之外，只有一种试剂分类为细胞保护剂（cytoprotectant）（Amifostine^TM），该试剂与目前的先导试剂（lead）一同被证实毒性概况不明（参见例如Seed,T.M.，健康生理（Health Phys）2005.89(5):第531-45页；Brizel,D.M，临床肿瘤学杂志（J Clin Oncol），2007.25(26):第4084-9页），这是目前该领域所有小分子先导试剂常见的缺点。其它试剂是碘化钾、Zn-DTPA（二亚甲基三胺五乙酸锌三钠）和普鲁士蓝铁III/六氰基铁II，作为用于同位素接触的螯合剂，以及作为止吐剂的Granisetron^TM。

因此，需要用于预防、缓和和治疗辐射损伤的新药。

以下描述的实施方式解决了上述问题和需要。

发明内容本发明的一方面提供一种化合物，该化合物有效缓和由作用因素诱导的组织损伤和坏死。其中，所述化合物是合成化合物或是基本上纯化形式的自然产品。该化合物还包括其药学上可接受的盐、其前药、其水合物、其溶剂化物或其多态晶体。

在所述化合物的一些实施方式中，该化合物包含式I或式II结构：

其中：

式I中，每个R₁、R₂和R₃都是独立的氢；直链或支化C1-C20烷基、烯基或炔基，其为取代或非取代的；环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，其为取代或非取代的；苯基、取代苯基、芳基、取代芳基、氨基、酰胺基、F、C、Br、I、硝基、羟基、巯基、烷硫基、硒醇基、烷硒基（alkylselenyl）、甲硅烷基、甲硅烷氧基、硼基、羧酸、磺酰基、-SO₄H、-BH₂、烷氧基或酰基基团，以及下列示例性情况：

每个R₁独立地＝以下基团中的一个或多个：NH₂、OH、OMe、Me、H、CH₂OH、BH₂、SMe，

X=S、HN、O、BH、CH₂；

Y=NH₂、OH、OMe、Me、H、CH₂OH、BH₂、SeMe，