[发明专利]制备低残留溶剂微粒的乳化法

说明书

发明背景

通常用溶剂溶解形成微粒基质的聚合物来制备微粒。对于聚酯如丙交酯和/或乙交酯型聚合物的典型溶剂包括各种ICH I类和II类溶剂，如氯化溶剂类。对此类溶剂有规定，对于体内应用在制剂中不能高于特定量地存在。然而，在很多微粒生产过程中残留溶剂难以除去。因此，需要解决残留溶剂问题的方法。

发明概述

所公开的方法和乳剂在乳剂的连续相中使用非极性烷烃和/或任选的非极性烷烃的生产后处理以降低存在于微粒中的残留分散相溶剂的量。

本发明中公开的乳剂包含：分散相，包含分散或溶解于分散相溶剂中的生物相容性聚合物，其中分散相溶剂包括C1-C4卤代烷烃、乙酸乙酯或它们的组合；和连续相，包含表面活性剂混合物和非极性烷烃；其中表面活性剂混合物包含至少2％重量的溶解或分散于其中的非极性烷烃；其中分散相分散于连续相中。

一方面，所公开的制备微粒的方法包括：(a)提供包含分散或溶解于分散相溶剂中的生物相容性聚合物的第一相，其中分散相溶剂包括C1-C4卤代烷烃、乙酸乙酯或它们的组合；(b)提供包含连续相表面活性剂混合物和非极性烷烃的第二相；其中表面活性剂混合物包含至少2％重量的溶解或分散于其中的非极性烷烃；(c)将第一相和第二相混合以形成乳剂；和(d)除去至少一部分分散相溶剂以形成微粒。

在其它方面，制备微粒的方法可任选地包括，在微粒形成之后：(a)将微粒与表面活性剂混合物在非极性烷烃中结合以得到分散液；其中微粒包含至少2％重量的残留有机溶剂；(b)混合该分散液；(c)收集微粒；(d)漂洗微粒；和(e)干燥微粒。

详细说明

在本申请说明书中和在随后的权利要求书中，涉及许多术语，其被定义为具有下述含义：

贯穿本申请说明书，除非上下文另有要求，单词“包含/包括（comprise）”、或变化形式如“comprises”或“comprising”将理解为意指包容所述的整数或步骤或者整数或步骤的集合，但不排除任何其它整数或步骤或者整数或步骤的集合。

单数形式“一种(a)”、“一种(an)”和“该(the)”包括复数的指示物，除非上下文另有明确的规定。因此，例如，述及“一种生物活性剂”包括两种或两种以上此类生物活性剂的混合物，等等。

“生物可降解的”指腐蚀成可溶性物质或在生理条件下降解为本身对受试者无毒（生物相容的）并能被受试者代谢、消除、或排泄的的较小单元或化学物质的材料。

“生物活性剂”指具有生物学活性的试剂。生物剂可用于治疗、诊断、治愈、缓和、防止（即预防）、改善、调节疾病、紊乱、感染等，或对疾病、紊乱、感染等具有其它有利作用。生物活性剂还包括那些影响受试者结构或功能的物质，或在置入预定的生理环境中之后变为有生物活性或生物活性更强的前药。

在本文中使用的术语“微粒”一般性地指具有粒度约10nm至2000微米（2毫米）的各种结构，包括微囊、微球、纳米粒、纳米囊、纳米球、以及通常小于约2000微米（2毫米）的颗粒。

一方面，本发明中公开的乳剂可通过在连续相中使用非极性烷烃的方法来制备。非极性烷烃可以除去至少一些在分散相中使用的分散相溶剂。在乳化过程之后，微粒可任选地经受进一步的残留溶剂除去步骤以进一步降低存在于微粒中的残留分散相溶剂的量。

乳剂包含：分散相，包含分散或溶解于分散相溶剂中的生物相容性聚合物，其中分散相溶剂包括C1-C4卤代烷烃、乙酸乙酯、或它们的组合；和连续相，包含表面活性剂混合物和非极性烷烃；其中表面活性剂混合物包含至少2％重量的溶解或分散于其中的非极性烷烃；其中分散相分散于连续相中。

制备乳剂，且由乳剂制备微粒，包括：(a)提供包含分散或溶解于分散相溶剂中的生物相容性聚合物的第一相，其中分散相溶剂包括C1-C4卤代烷烃、乙酸乙酯或它们的组合；(b)提供包含连续相表面活性剂混合物和非极性烷烃的第二相；其中表面活性剂混合物包含至少2％重量的溶解或分散于其中的非极性烷烃；(c)将第一相和第二相混合以形成乳剂；和(d)除去至少一部分分散相溶剂以形成微粒。

乳剂可以是单乳剂或复乳剂（double emulsion）二者之一。生物活性剂可存在于分散相中，溶解或分散于分散相溶剂中，以固体的形式分散于分散相中，或溶解或分散于内水相中，或它们的组合。在其中生物活性剂溶解或分散于内水相中的后一种情况下，乳剂为复乳剂。