[发明专利]利用某些α-7烟酸受体激动剂与乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合治疗认知障碍

说明书

相关申请

本申请要求2010年7月26日提交的美国临时申请No.61/367,672；2010年11月9日提交的美国临时申请No.61/411,911；和2010年11月10日提交的美国临时申请No.61/412,353的权益，将这些申请的全部内容明确地并入本文作为参考。

背景技术

烟碱乙酰胆碱受体（nAChR）形成被乙酰胆碱活化的离子通道家族。功能性受体含有五个亚基并且存在大量受体亚型。研究表明，中枢烟碱乙酰胆碱受体与学习和记忆有关。α-7亚型的烟碱乙酰胆碱受体(“α-7受体”）普遍存在于海马和大脑皮层中。

一些人将在阿尔茨海默病患者中观察到的认知和功能衰退归因于中枢神经系统中胆碱能缺乏。已经用于治疗阿尔茨海默病的至少四种药物：他克林、多奈哌齐（多奈哌齐HCl；1-苄基-4-[(5,6-二甲氧基-1-茚酮)-2-基]甲基哌啶一盐酸盐）、利斯的明（(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲基氨基)乙基]-苯基氨基甲酸酯）和加兰他敏（氢溴酸加兰他敏；

(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-六氢-3-甲氧基-11-甲基-6H-苯并呋喃[3a,3,2-ef][2]苯并氮杂-6-醇氢溴酸盐）显现出作为增加中枢神经系统中的乙酰胆碱的乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用。

据报道，N-[2-(吡啶-3-基甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(TC-5619)以非常高的亲和力结合α-7受体，并且起到该受体的完全激动剂的作用，而在其他烟碱样受体中却几乎没有活性。在表现出许多发育、解剖、和多递质生物化学方面精神分裂症的鼠类模型中，TC-5619单独和与氯氮平组合起纠正分别模拟阳性和阴性症状的受损前脉冲抑制（PPI）和社会行为的作用（Hauser et al.2009Biochemical Pharmacology78:803）。

发明内容

本文描述了通过给药乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐或利斯的明)与某些α-7烟碱乙酰胆碱受体激动剂(“α-7激动剂”)的组合来改善阿尔茨海默病患者的认知的方法。有用的α-7受体激动剂包括∶N-[2-(吡啶-3-基甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(TC-5619，式IVA-IVD)、(S)-N-(奎宁环-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(式II)、(R)-3-(6-(1H-吲哚-5-基)哒嗪-3-基氧基)奎宁环(式I)和(S)-1-(2-氟苯基)乙基(S)-奎宁环-3-基氨基甲酸酯(式III)以及它们的对映异构体和可药用盐。该方能够改善已经受益于由于给药乙酰胆碱酯酶抑制剂而提高一个或多个方面认知的患者的认知。因此，已经由于给药乙酰胆碱酯酶抑制剂而使一个或多个方面认知得益的患者可以由给药本文描述的α-7激动剂在一个或多个方面认知进一步获益。这样的α-7激动剂包括：

式I

(R)-3-(6-(1H-吲哚-5-基)哒嗪-3-基氧基)奎宁环；

式II

(S)-N-(奎宁环-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺或包含(S)-N-(奎宁环-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺和(R)-N-(奎宁环-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的混合物；

式III

(S)-1-(2-氟苯基)乙基(S)-奎宁环-3-基氨基甲酸酯；

式IV

N-[2-(吡啶-3-基甲基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺，其中包含该结构式描述的四种非对映异构体的对映异构体对如以下式IVA-IVB所示，意欲将其各自涵盖在本发明范围之内：

或(2S,3R)-N-[2-(吡啶-3-基甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺、(2R,3S)-N-[2-(吡啶-3-基甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺、(2S,3S)-N-[2-(吡啶-3-基甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺、和(2R,3R)-N-[2-(吡啶-3-基甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺。