[发明专利]活动性结核病的治疗性接种

说明书

本发明涉及卫生保健领域。更特别地，本发明涉及用于患有活动性肺结核病的对象的治疗性接种的新方法。

发明背景

结核病(TB)是一种由缓慢生长的细菌结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis，Mtb)感染导致的疾病。TB可以是潜伏的或活动性的，后者是指细菌处于生长中并且引起症状。所述细菌最常见于肺部，称作肺TB，其是传染性的。大约1/3的世界人口感染Mtb，其中5-10%的个体在其一生中将发展为活动性TB。TB导致每年死亡数超过2百万，90%以上的病例发生在发展中国家。

药物易感性TB的目前治疗典型包括由世界卫生组织(WHO)建议的对于抗生素抗性菌株给予抗生素药物组合（cocktail），持续6个月至一年或更长时间。尽管在治疗的第一个月内大部分活跃复制的细菌被杀灭，但是在剩下的治疗期间需要杀灭缓慢生长的持续存在的主要位于细胞内部的Mtb菌，以防止疾病复发。早于WHO建议的6个月中断治疗将导致疾病复发，这是由于剩余的细菌繁殖所致，而严格坚持6个月的治疗在最佳情况下可获得仅超过90%的治愈率。然而，这种长期治疗方案有一些缺点。事实上，在许多发展中国家的实际治愈率低于WHO设定的85%的目标治愈率，有时低于50%。低治疗成功率是由于不良的患者顺从性，导致多药物和极端药物抗性TB(MDR-TB/XDR-TB)形式的复发。因此，遵循抗生素的全部剂量是非常重要的，每日由健康专业人员观察药物的摄取以保证患者顺从性。已知这是直接观察治疗(DOT)，这种治疗产生高成本及物流负担。

尽管TB药物治疗自首次引进以来在挽救许多生命方面取得成功，但是MDR和XDR-TB的出现凸显了使用抗生素对抗细菌中的固有限制。

因此，仍急迫需要改良的活动性TB治疗方案以控制目前全球性TB的流行。

WO 2004/062607描述了一种缩短TB治疗持续时间的方式，包括使用弱酸或其前体治疗TB。

对抗TB的另一种独立的途径是通过接种。然而，这种方法通常针对于预防TB，通过在未患有活动性TB(优选当接种时甚至未感染Mtb)的人体中诱导免疫应答，因此这种方法中的疫苗是预防性疫苗。卡介苗(BCG)，一种活的减毒牛分枝杆菌（Mycobacterium bovis）菌株，是目前唯一可利用的TB疫苗，在几十年间已经用于新生儿接种。然而，这种疫苗有其限制，近年来使用一些候选疫苗在产生更有效的TB疫苗中取得进展。已经处于临床试验中的一种候选物基于表达Mtb的Ag85A、Ag85B和TB10.4抗原的腺病毒血清型35(Havenga et al,2006；et al,2007；WO 2006/053871)。已经证实这种疫苗在未感染的人体内是安全的，能诱导针对疫苗Mtb抗原的高T细胞应答，使其成为预防性TB疫苗有希望的候选物。

然而，在患有活动性TB的患者中进行目的为治疗这些患者的接种则需要治疗性TB疫苗。原则上，这种治疗性TB疫苗可具有改善活动性TB治疗的潜力。

治疗肺结核的治疗性TB疫苗的设想首先由Robert Koch在1890年创立，当时他宣布通过结核菌素治疗治愈了结核(见Burke,1993)。结核菌素由Mtb的提取物组成。

然而，尽管所述治疗在一些患者中治愈该疾病取得成功，但是一些患者呈现出症状恶化，这种现象被称作Koch’s现象。Koch’s现象的发生是由于Th1-相关细胞因子全身释放，导致TB损害坏死所致(Churchyard et al,2009)，其可导致毁灭性的临床症状，甚至导致死亡。因此，对于任何新的治疗性TB疫苗候选物均需要证实的重要安全性考虑是在广泛给予TB患者疫苗之后不存在Koch’s现象。这仅可在流行区域由精心设计的受控临床试验解决。

近来，对重新恢复治疗性TB接种的兴趣再次得到关注，特别是用作TB化疗的辅助剂，以期缩短治疗。动物研究表明编码TB抗原如热休克蛋白65(HSP-65)(Lowrie et al,1999)、Ag85A(Ha et al,2005)及Ag85B(Zhu etal,2005)的DNA疫苗在Mtb感染的动物中可降低细菌负荷(Ha et al,2005；Zhu et al,2005)，当与化疗联合(Ha et al,2005)或在化疗完成之后(Lowrie et al,1999)使用时预防疾病复发。