[发明专利]作为制备阿托伐他汀的中间体的己酸的酯

说明书

技术领域

本发明涉及作为制备阿托伐他汀的中间体的己酸的新型酯。

背景技术

阿托伐他汀([R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸半钙盐，(2))用作酶3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)的抑制剂的药物成分，并因此可用作降血脂试剂和降胆固醇试剂。

阿托伐他汀的制备为公知的，并且最常用的方法是基于作为叔丁基酯((1)；R₁＝-C(CH₃)₃)的羧酸官能团的保护/去保护以及作为丙酮化合物(acetonide)((1)；R₂＝R₃＝-CH₃)的二醇能团的保护/去保护。这已经在WO2008/129562中以及在其引用的许多文献中有描述。

最近，在WO2009/019561中描述了另一种类型的保护，即异丙基用于羧酸保护((1)；R₁＝-CH(CH₃)₂)。在现有技术的去保护条件下，该官能团与叔丁基酯官能团相比的化学活性的差异导致杂质分布的差异，产生了不同的解决方案。为了进一步优化阿托伐他汀的制备，在阿托伐他汀合成中，仍然存在不同且改善的羧酸保护的策略的空间。

发明内容

在本发明的第一方面，提供通式(3)的化合物

其中R₁为-CN或-CH₂NH₂或式(4)或(5)的基团，

并且其中R₂和R₃为氢，或组合成二醇保护基团，使得通式(3)的化合物表示为通式(3a)、(3b)或(3c)的化合物。

羧酸保护基团R₄可以为丁基如-CH(CH₃)CH₂CH₃、或戊基如-CH(CH₃)CH(CH₃)₂或-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂。组合可以为其中R₁为-CN且R₄为-CH(CH₃)CH₂CH₃的通式(3a)的化合物、或其中R₁为-CH₂NH₂且R₄为-CH(CH₃)CH₂CH₃的通式(3a)的化合物、或其中R₁为式(5)的基团且R₄为-CH(CH₃)CH₂CH₃的通式(3a)的化合物、或其中R₁为-CN且R₄为-CH(CH₃)CH₂CH₃的通式(3b)的化合物、或其中R₁为-CH₂NH₂且R₄为-CH(CH₃)CH₂CH₃的通式(3b)的化合物、或其中R₁为式(5)的基团且R₄为-CH(CH₃)CH₂CH₃的通式(3b)的化合物。

已经发现，本发明的化合物在制备过程中具有有利的性能。从羧酸制备本发明的酯所需要的相应的起始材料，例如醇(其例子为2-丁醇、3-甲基-2-丁醇、4-甲基-2-戊醇等)，与现有技术中使用的和/或释放的醇(叔丁醇和异丙醇)相比，显示出降低的点燃、燃烧或爆炸的趋势。在与大规模生产相关的安全问题方面，这个效果具有明显的积极影响。