[发明专利]包含无机盐的抗破碎剂型

说明书

技术领域

本发明涉及呈现至少500 N的断裂强度的药物剂型，所述剂型含有药理活性成分(A)；无机盐(B)；以及具有至少200,000 g/mol的重量平均分子量的聚环氧烷(polyalkylene oxide)(C)，其中所述聚环氧烷(C)基于所述剂型总重量的含量为至少20 wt%；其中所述药理活性成分(A)存在于包含所述无机盐(B)和所述聚环氧烷(C)的控释基质内，并且其中，在体外条件下，所述药理活性成分(A)从所述基质的释放特征包含至少一个时间间隔，在所述时间间隔期间，所述释放遵循零级动力学。

背景技术

许多药理活性成分有被滥用的可能性，因此有利地以抗破碎药物剂型的形式提供。这类药理活性成分的著名实例为阿片样物质。

已知滥用者压碎含有阿片样物质的常规片剂以破坏该时间释放（time-release）微型胶囊，然后通过口服、鼻内、直肠或通过注射摄取形成的粉末。

已开发出各种避免药理活性成分滥用的构想。一种构想取决于药物剂型的机械性质，特别是增加的断裂强度(抗压碎性)。这类药物剂型的主要优势为不可能或至少基本阻碍通过常规方法(如于研钵内研磨或借助锤子击碎)粉碎(comminuting)，特别是粉末化(pulverization)。

这类药物剂型可用于避免其中含有的药理活性成分的药理活性成分滥用，因为它们无法通过常规方法被粉末化，因此无法以粉末化的形式施用，例如鼻内施用。该机械性质，特别是这些药物剂型的高断裂强度致使其具有抗破碎性。在这类抗破碎药物剂型的背景中，可参考例如WO 2005/016313、WO 2005/016314、WO 2005/063214、WO 2005/102286、WO 2006/002883、WO 2006/002884、WO 2006/002886、WO 2006/082097、WO 2006/082099、WO 2008/107149和WO 2009/092601。

药理活性成分从这类抗破碎剂型中的释放动力学是一个重要因素。众所周知的是，根据药物活性成分被配制成片剂的方式，其释放模式可以改变。

在一方面，提供口服施用后立即释放的制剂具有如下优点：它们导致药理活性成分在胃肠道中的快速释放。作为结果，较高剂量的药理活性成分被快速吸收，导致在短时间内的高血浆水平，并导致药用作用的迅速起效，即药用作用在施用后不久即开始。然而，同时，观察到药用作用的迅速降低，因为药理活性成分的代谢和/或排泄引起血浆水平的降低。出于该原因，提供药理活性成分的立即释放的制剂通常需要频繁施用，例如每天6次。这可以导致较高的峰值血浆药理活性成分浓度以及峰和谷血浆药理活性成分浓度之间的高波动，这可以依次使耐受性恶化。

控释(如迟释、延长释药、缓释等)可基于各种构想，如用控释膜包衣药物剂型、将药理活性成分嵌入基质内、将药理活性成分结合至离子交换树脂、形成药理活性成分的配合物等。在这个背景中，其可参考例如W.A. Ritschel, Die Tablette，2，Auflage，Editio Cantor Verlag Aulendorf，2002。

与提供立即释放的制剂相比，提供口服施用后延长释药的制剂具有如下优点：它们需要以更低的频率施用，通常每日一次或每日两次。这可以降低峰值血浆药理活性成分浓度以及峰和谷血浆药理活性成分浓度之间的波动，这可以依次改善耐受性。

设计延长释药系统的理想目标是将药理活性成分以一定的速率（根据身体的需要）递送至期望的部位。在不存在反馈控制的情况下，个体被提供简单的延长效应，其中关键问题是应当以何种速率递送药理活性成分以保持恒定的血液药理活性成分水平。该恒定速率应当与通过连续静脉输注(其中以正好等于其消除速率的恒定速率将药理活性成分提供给患者)实现的速率相同。这意味着，递送速率必须不依赖于剂型中剩余的药理活性成分的量，并且随时间恒定。

完全不变的药理活性成分血液或组织水平VS时间的特征是延长释药系统的理想起始目标。在最简单的情况下实现这一点的方式是使用通过零级动力学释放其药理活性成分的维持剂量。

US 5,082,668公开了一种渗透驱动的剂型，即包含环绕隔室的壁的装置。该隔室包含有益试剂的组合物和推动组合物。壁中的通道连接隔室与装置的外部，用于随时间的流逝以一定速率(所述速率由壁、有益试剂的组合物和推动组合物组合地控制）递送有益试剂通过所述装置的通道。