[发明专利]用于制备1-溴代-2-(环丙基甲氧基)-5-氟代-4-甲氧基苯的方法

说明书

背景

1-溴代-2-(环丙基甲氧基)-5-氟代-4-甲氧基苯适用于制备供制药行业中使用的API。

WO2009/106531A1论述了经由使3-甲氧基-4-氟苯酚溴化，接着通过在1-溴甲基环丙烷存在下烷基化来合成1-溴代-2-(环丙基甲氧基)-5-氟代-4-甲氧基苯。参见，例如WO2009/106531A1的第185页。关于3-甲氧基-4-氟苯酚，叙述了使用Belanger工序从间苯二酚衍生物制备3-甲氧基-4-氟苯酚。参见，例如Belanger，P. C.等，Can J.Chem.1988，66，1479-1482。所公布的从间苯二酚或二甲基间苯二酚开始的途径伴随有区域选择性问题。

对化学工业有益的是：获得用于制备1-溴代-2-(环丙基甲氧基)-5-氟代-4-甲氧基苯的改进方法，所述方法克服了当前方法的区域选择性问题并显著减少了步骤数目。

本发明

本发明通过提供用于合成4-氟代-3-甲氧基苯酚(FMP)和1-溴代-2-(环丙基甲氧基)-5-氟代-4-甲氧基苯(“BCPMFMB”)两者的新方法而满足了上述需要。

本发明提供了包括以下的方法：在苄基溴和碳酸钾的存在下，在2-丁酮中使3，4-二氟苯酚反应，从而产生4-(苄氧基)-1，2-二氟苯；在由叔丁醇钾和甲醇原位生成的甲醇钾的存在下，使用甲苯/NMP混合物将甲氧基部分引入4-(苄氧基)-1，2-二氟苯，从而产生4-(苄氧基)-1-氟代-2-甲氧基苯；在钯炭的存在下，在氢气压力下，使4-(苄氧基)-1-氟代-2-甲氧基苯去苄基化；以及蒸馏除去4-氟代-3-甲氧基苯酚。本发明还提供了进一步包括以下的方法：用1-溴甲基环丙烷使4-氟代-3-甲氧基苯酚O-烷基化，从而产生3-甲氧基-4-氟代-1-环丙基甲氧基苯；在1，3-二溴代-5，5-二甲基乙内酰脲或N-溴代丁二酰亚胺的存在下，使3-甲氧基-4-氟代-1-环丙基甲氧基苯溴化，从而产生1-溴代-2-(环丙基甲氧基)-5-氟代-4-甲氧基苯。可在2-丁酮中进行O-烷基化反应，收率99％。

本发明还提供了包括以下的方法：使3，4-二氟苯酚烷基化，从而产生O-烷基化的苯酚衍生物；使所产生的O-烷基化的苯酚衍生物与甲醇钾在甲苯/NMP混合物中反应，从而产生3-甲氧基-4-氟代-1-环丙基甲氧基苯；在1，3-二溴代-5，5-二甲基乙内酰脲或N-溴代丁二酰亚胺的存在下，使3-甲氧基-4-氟代-1-环丙基甲氧基苯溴化；以及使1-溴代-2-(环丙基甲氧基)-5-氟代-4-甲氧基苯从异丙醇或乙醇结晶。还提供了这样的方法，其中3，4-二氟苯酚的烷基化包括用1-溴甲基环丙烷来烷基化3，4-二氟苯酚，并且其中3，4-二氟苯酚的烷基化包括用1-氯甲基环丙烷来烷基化3，4-二氟苯酚，并且其中甲苯/NMP混合物是约4∶1v/v的混合物。

本发明提供了用于从3，4-二氟苯酚来制备FMP和BCPMFMB的方法。本发明的方法可提供至少约72％收率的FMP。本发明包括：在苄基溴和碳酸钾的存在下，在2-丁酮中使3，4-二氟苯酚反应，这可提供约97％粗收率的4-(苄氧基)-1，2-二氟苯；在由叔丁醇钾和甲醇原位生成的甲醇钾的存在下，使用甲苯/NMP混合物将甲氧基部分引入4-(苄氧基)-1，2-二氟苯，这可在8∶2v/v甲苯/NMP混合物中在约90℃下进行，并且可提供约97％粗收率的4-(苄氧基)-1-氟代-2-甲氧基苯；在钯炭的存在下，在氢气压力下，使4-(苄氧基)-1-氟代-2-甲氧基苯去苄基化；以及蒸馏除去4-氟代-3-甲氧基苯酚(FMP)，总收率72％。本方法的代表性合成方案展示如下：

随后，根据本发明的这类方法可继续用1-溴甲基环丙烷使4-氟代-3-甲氧基苯酚O-烷基化，从而产生1-溴代-2-(环丙基甲氧基)-5-氟代-4-甲氧基苯。