[发明专利]L-DOPA、多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂诱导的紊乱的治疗

说明书

发明背景

本发明涉及治疗通过使用L-DOPA、多巴胺激动剂、多巴胺增强剂或它们的任何组合而诱导的紊乱。

发明领域

L-DOPA（L-3,4-二羟苯丙氨酸；左旋多巴）、多巴胺激动剂（包括部分激动剂）或多巴胺增强剂在治疗多巴胺缺乏的紊乱以及其他多巴胺反应性紊乱是有价值的，其中帕金森病和其他帕金森紊乱是最熟知并且研究最广泛的，尽管其他还包括不宁腿综合征、多巴胺反应性肌张力障碍（DRD），也被称为伴有日间波动的遗传性进行性肌张力障碍、或瀨川氏病或瀨川氏肌张力障碍。

L-DOPA是多巴胺的一种生物前体，它通过患者的代谢过程转化而得。

L-DOPA通常与一种DOPA脱羧酶抑制剂联合给药，该抑制剂在外周防止L-DOPA转化成多巴胺。DOPA脱羧酶不能跨越血脑屏障，因此在CNS（中枢神经系统）中L-DOPA被代谢成多巴胺。多巴胺增强剂包括以下物质和混合物，它们阻止多巴胺的代谢，并因此与未治疗的患者相比，增强组织和血液中内源性多巴胺的水平，并因此延长内源性多巴胺与外源性多巴胺这二者的作用（例如在L-DOPA给药后）。多巴胺增强剂的实例包括儿茶酚胺-O-甲基转移酶（COMT）抑制剂，包括恩他卡朋和托卡朋，以及单胺氧化酶-B（MAO-B）抑制剂，例如司来吉兰和雷沙吉兰。

多巴胺激动剂是以下物质和混合物，它们结合多巴胺受体并将其激活，并由此模拟了多巴胺的作用（包括副作用）。多巴胺激动剂溴隐亭、培高利特、普拉克索、罗匹尼罗、piribedil、cabergoline、阿扑吗啡以及麦角乙脲可以中度有效地对抗帕金森病。

所有这些药剂与某些副作用相关联，这些副作用限制了它们的效用。这类副作用包括运动障碍、低血压、心率失常、恶心、呼吸干扰、睡眠紊乱（例如，嗜睡、失眠和清醒梦）、多巴胺失调综合征、幻觉、以及神经精神问题，例如冒险行为、赌博倾向、冲动控制紊乱、焦虑、定向障碍和意识紊乱、精神病以及它们的任何组合。这些副作用和其他作用通常被认为与患者多巴胺能系统的过度刺激的这种潜在机制有关。

发明简要说明

本发明基于我们的令人惊讶的发现，即一类之前被描述为治疗帕金森病以及其他神经退行性紊乱的甾体皂苷元和皂苷剂，它们还在治疗L-DOPA、多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂诱导的紊乱，特别是L-DOPA和多巴胺激动剂疗法（并包括组合疗法，其中L-DOPA和/或一种或多种多巴胺激动剂与一种或多种多巴胺增强剂和/或一种或多种其他活性剂联合使用）的副作用中具有重要效用。

这类L-DOPA、多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂诱导的紊乱包括，例如中枢神经系统的紊乱，涉及通过使用L-DOPA、多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂而过度刺激多巴胺能系统。这类紊乱包括例如，运动障碍、低血压、心率失常、恶心、呼吸干扰、睡眠紊乱（例如，嗜睡、失眠和清醒梦）、多巴胺失调综合征、幻觉、以及神经精神问题，例如冒险行为、赌博倾向、冲动控制紊乱、焦虑、定向障碍和意识紊乱、精神病以及它们的任何组合。L-DOPA诱导的运动障碍通常称为LID。

根据本发明的一个第一方面，提供了一种方法，用于在对其有需要的受试者体内治疗或预防L-DOPA、多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂诱导的紊乱，包括给予该受试者一个有效量的一种或多种药剂，该药剂选自A/B-顺呋甾烷、呋甾烯、螺甾烷以及螺甾烯甾体皂苷元以及它们的酯、醚、酮以及糖基化形式。

根据本发明的一个第二方面，提供了一种药剂，该药剂选自A/B-顺呋甾烷、呋甾烯、螺甾烷以及螺甾烯甾体皂苷元以及它们的酯、醚、酮以及糖基化形式，用于在对其有需要的受试者体内治疗或预防L-DOPA、多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂诱导的紊乱的方法。

根据本发明的一个第三方面，提供了一种组合物，该组合物包括一种活性剂，该活性剂选自A/B-顺呋甾烷、呋甾烯、螺甾烷以及螺甾烯甾体皂苷元以及它们的酯、醚、酮以及糖基化形式，用于在对其有需要的受试者体内治疗或预防L-DOPA、多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂诱导的紊乱的方法。

根据本发明的一个第四方面，提供了一种药剂在以下方面的用途，该药剂选自A/B-顺呋甾烷、呋甾烯、螺甾烷以及螺甾烯甾体皂苷元以及它们的酯、醚、酮以及糖基化形式，用于制造一种药物，该药物用于在对其有需要的受试者体内治疗或预防L-DOPA、多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂诱导的紊乱。