[发明专利]改进型肠溶活性物质给药

说明书

技术领域

本发明涉及对用于将活性物质口服给药至小肠的制剂形成肠溶阻挡层的方法。

背景技术

接种疫苗是一种有效的并且具有成本效率的预防感染性疾病的形式。但是，大多数现有疫苗都是通过注射给药，这使得大规模免疫更为昂贵并且安全性较差，特别是在资源匮乏的发展中国家。即使是在发达国家，如果存在备选的有效给药系统，绝大多数患者也都会选择避免注射。

口服疫苗的益处不只是在于避免对针头的畏惧。与肠胃外疫苗相比，口服疫苗还有其他若干种吸引人的特征。皮下注射针头或者针头插入点可能没有得到正确消毒的风险总是存在的，而口服疫苗消除了这种风险。口服疫苗的效力在室温能够保持更长的时间，使得允许最后的发送可能在没有冷冻的情况下进行或者对冷冻的需要较少。而且它们的施用更加便宜，因为患者不需要在临床环境中由训练有素的医护人员施用以获得他们的疫苗剂量。对于整个社会而言，这种疫苗的优点包括制造更快、贮存容易并且可以更快速地发送给需要的人。口服疫苗还因为生产便宜，因而使得相对于肠胃外制剂而言口服制剂的管制要求的严格程度较低。避免使用针头（接种疫苗的一种附属产品）还可以减少与针头的不安全处置有关的任何问题，已知很多事故都是由针头的不安全处置造成的。

近年来，口服疫苗受到大量关注。在本领域中已知的是，动物的小肠包含至少一种主要免疫诱导部位，在该部位，抗原受到处理和呈递以由宿主的免疫系统启动免疫应答。与小肠关联的淋巴组织允许在这些部位摄入抗原并且最终的结果是粘膜免疫应答以及系统性免疫应答。抗目标抗原的粘膜免疫和系统性免疫的同时诱导公认为是口服疫苗的额外优点，这对于一般只引发系统性免疫应答的皮下疫苗或者肌肉内疫苗通常是观察不到的。

口服疫苗还可以预防认为由一些经常存在于可注射疫苗制剂中的佐剂例如角鲨烯引起的一些危险或者致命的副作用。在通过注射施用时，人体一般对其具有良好耐受性的佐剂在通过消化系统吸收时可能具有危险并且致命的影响（包括自体免疫关节炎和狼疮）。口服疫苗副作用可能性较低的另外益处是使目前根据存在于可注射疫苗中的佐剂导致的所认知的伤害可能性而抗拒疫苗的特定群体对疫苗的接受度提高。

另外，与其他非注射疫苗备选物（例如鼻雾接种疫苗）相比，不知道的是，肠内施用疫苗中的活病毒行进到脑部和中枢神经系统–一种罕见但是可能有害的鼻内接种疫苗的并发症。

然而，过去口服疫苗一直被认为往往有效性较差，因为疫苗抗原在诱导免疫应答之前能够容易在胃肠道内受到消化。目前，准许人类使用的口服疫苗的数量有限：在1999年停用（不是因为安全有关的原因）的腺病毒疫苗、已知的脊髓灰质炎疫苗（其以滴剂形式施用于婴儿）、Ty21a伤寒疫苗、霍乱疫苗、疟疾疫苗等。对用于预防感染性疾病的更多口服疫苗的市场需求远未得到满足。

将抗原有效地给药至小肠的粘膜还是一个挑战，不是可归因于在胃部驻留过程中疫苗容易受到降解的小问题，这是因为同时受到酸和胃蛋白酶裂解消化的缘故。胃部pH非常具有酸性（一般在约pH1.5至1.9之间）。在胃部条件下，酸不稳定的化合物一般会降解并且不容易实现下游摄入。胃蛋白酶这种蛋白消化酶（一般存在于胃部）还攻击并降解疫苗的抗原（其通常由肽和蛋白的片段组成）。

为此，需要适合的系统来确保口服施用的免疫原性蛋白免遭酸性胃环境的影响。

用于解决需要口服的酸不稳定药物的pH敏感性问题的现有技术是以保护药物免遭酸性胃部环境影响的剂型施用它们。通过一系列的配制方法（包括包衣、胶囊器件、渗透泵等）已经实现了口服施用药物的延迟释放。

肠溶包衣很可能是使用最广泛的保护以对抗胃降解的方法。肠溶包衣方法一般在活性成分周围形成阻挡层，包衣在暴露于胃环境的低pH时不溶解。这种肠溶包衣一般在大于6的pH（如见于小肠上段的pH）溶解，使得活性成分在它们不会有明显降解的环境中释放，因为能够被吸收。

然而，在本领域中已知全药丸肠溶包衣仍然存在若干问题。肠溶包衣开始溶解的位置仍然存在不确定性。诸如胃-肠迁移率和pH曲线等参数存在大的患者间和患者内变化，导致给药点相关控制的缺乏。一些已知的肠溶包衣组合物只能通过使用基于有机溶剂的包衣溶液（例如丙酮或者氯化溶剂）加以应用，这是不希望的。其他肠溶包衣方法涉及高温应用或固化。而本领域已知的其他胶囊和包衣包括来自死动物（明胶）和甲壳类动物（壳聚糖）的产品，它们受到一些使用者的反对。

发明内容

本发明的一个主要方面提供了对现有肠溶包衣给药系统的改进，这是通过提供如下肠溶给药系统来实现：其中胶囊崩解更容易、更彻底，并且在肠内的更精确和可调的点基本释放其全部内容物。