[发明专利]含6’-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基-)-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,B]吲哚]-4-胺的药物剂型

说明书

发明领域

本发明涉及优选口服每日两次，每日一次或更少次数的药物剂型，其含有根据通式(I)的药理学活性剂或其生理学上可接受的盐

其中R是-H或-CH₃。

根据通式(I)的药理学活性剂也可称为6’-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基-)-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺。除非另有说明，该术语还包括生理理学上可接受的盐。

发明背景

从现有技术中知道根据本发明的药理学活性剂，其可口服、经口、胃肠外、静脉内、腹膜内、皮内、肌内、鼻内、颊下、直肠或局部给予例如皮肤、粘膜或进入眼。化合物表现出止痛性质，尤其适用于急性、内脏、神经性或慢性疼痛的治疗(参见，例如，WO 2004/043967和WO 2008/040481)。

通常得到作为提供即时释放的制剂或作为提供延长释放的制剂的常规止痛药。

一方面，一经口服就提供即时释放的制剂具有能在胃肠道中导致快速释放止痛剂的优点。因此，快速吸收相对高剂量的止痛剂在短时间内产生高血浆水平，并导致疼痛缓解的快速起效，即给药后止痛作用很快开始。这在急性疼痛中是特别想要的。

然而，同时，通常观察到止痛作用的快速下降，因此止痛剂的代谢和/或排泄引起其血浆水平的下降。为此，通常需要频繁地给药，例如，每日8次提供给予即时释放止痛剂的制剂。这不仅对患者的依从性有害，而且还可能引起相对高峰的血药浓度和峰和谷血药浓度之间的高度波动，这依次可能破坏耐受性。

另一方面，一经口服就提供延长释放的制剂具有其不需要频繁地给药，通常每日一次或每日两次给药的优点。这改善患者的依从性并且还能降低峰血药浓度和峰和谷血药浓度之间的波动，这可依次改善耐受性。

然而，同时，止痛剂在胃肠道中的释放被延长。因此，快速吸收相对低剂量的止痛剂产生低血浆水平，并导致疼痛缓解延缓起效，即止痛作用在首次给药后一段相当长的时间才开始。

此外，由于提供延长释放的制剂通常比提供即时释放的制剂含有更高剂量的止痛剂，它们具有更高的滥用风险。尤其是年长患者往往难以服用固体药物剂型。为克服这一难题，已经开发固体药物剂型可借助其研磨或粉碎的各种装置(片剂破碎机)。例如，老人院的护理人员采用这类装置。从而例如为了绕过涉及吞咽片剂的困难，给予护理的人群并非作为片剂等而是作为散剂的药物剂型。然而，如果药物剂型是延长释放制剂，用这类装置粉碎药物剂型是成问题的。通常，粉碎引起负责延长释放的药物剂型的内部结构的破坏，因此除去了延长作用。因此，给药后，最初包含在药物剂型中的全部生理学活性物质在相对短的时间内被频繁释放，由此在相对短的期间陡然达到(剂量倾泻)相对极高的血浆物质浓度。这样，最初的延长释放制剂变成即时释放制剂。然而，根据物质的药理学活性，这可能引起相当大的副作用，在极端情况下甚至可能导致患者死亡(参见，例如，J. E. Mitchell, 不应被压碎的口服药物剂型：2000 Update, Hospital Pharmacy, 2000；H. Miller等, 压碎还是不压碎, Nursing 2000；R. Griffith等, 片剂压碎和规则：护理的含义；Prof. Nurse 2003)。延长释放制剂的刻意咀嚼也可引起包含于其中的物质的过剂量。有时患者有意咀嚼药物剂型，尽管常常不了解延长释放制剂的类型和用途，因为他们希望得到更快的作用。

还已知提供双重释放模式，即延长释放和即时释放的组合的制剂(参见，例如，C. M. Lopez等, 作为含布洛芬的快速/缓慢的双重组分递药系统的压制基质芯片, AAPS PharmSciTech 2007；8(3), E1-E8)。然而，这些制剂通常依靠位置上相互分离的即时释放单元和延长释放单元，因此这类药物剂型只能用特定和昂贵的方法制备。

本发明的目的是提供含有6’-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基-)-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]-吲哚]-4-胺的药物剂型，与现有技术的药物剂型相比，其具有优点。具体说来，已经在第一次给药后药物剂型应提供良好的生物利用率和快速的疼痛缓解，而且也应具有高的耐受性，良好的依从性和安全性。

该目标已经通过专利权利要求书的标的物实现。