[发明专利]用于制备替诺福韦的方法

说明书

优先权

本申请要求2010年12月13日提交的题为″PROCESS FOR THE PREPARATION OF TENOFOVIR″的印度临时申请No.3791/CHE/2010的权益，其内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明一般涉及用于制备替诺福韦(Tenofovir)的方法，用于将替诺福韦转化为替诺福韦二吡呋酯(Tenofovir disoproxil)及其可药用盐的方法，以及包含所述替诺福韦二吡呋酯及其可药用盐的药物组合物。

背景技术

替诺福韦(还称为9-[2-(R)-(膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤(9-[2-(R)-(phosphonomethoxy)propyl]adenine，PMPA))如以下式I的结构所示：

替诺福韦被批准以替诺福韦二吡呋酯富马酸盐(Tenofovir disoproxil fumaric acid salt)的形式用于商业用途，所述盐在化学上称为9-[(R)-2-[[双[[(异丙氧基羰基)氧基]甲氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐，如以下式的结构所示：

替诺福韦二吡呋酯富马酸盐(Tenofovir disoproxil fumarate)是高度有效的抗病毒剂，并且以300mg口服片剂的形式以商品名市售，并且与其他抗病毒剂组合。

专利公开WO 94/03467(“‘467公开”)公开了通过以下来制备替诺福韦的方法：在二甲基甲酰胺中，使9-[2-(R)-羟基丙基)-N-苯甲酰基腺嘌呤与二(2-丙基)-对甲苯磺酰基氧基甲基膦酸酯在强碱(例如氢化钠)存在下反应，然后在乙腈中用三甲基溴硅烷进行脱烷基化。

美国专利No.5，733，788(“‘788专利”)公开了通过以下来制备替诺福韦的方法：在二甲基甲酰胺中，使9-[2-(R)-羟基丙基)腺嘌呤与二乙基-对甲苯磺酰基氧基甲基膦酸酯在氢化锂存在下反应，然后用乙酸进行脱烷基化。

美国专利No.5，922，695(“‘695专利”)公开了通过以下来制备替诺福韦的方法：在四氢呋喃中，使9-[2-(R)-羟基丙基)腺嘌呤与二乙基-对甲苯磺酰基氧基甲基膦酸酯和烃氧基锂碱(例如叔丁氧基锂)反应，然后用三甲基溴硅烷进行脱烷基化。

美国专利No.7，390，791(“‘791专利”)公开了通过以下来制备替诺福韦的方法：在二甲基甲酰胺中，使9-[2-(R)-羟基丙基)腺嘌呤与二乙基-对甲苯磺酰基氧基甲基膦酸酯在烃氧基镁(例如异丙氧基镁和叔丁氧基镁)存在下反应，然后用三甲基溴硅烷进行脱烷基化。

‘467公开和‘788专利公开了强碱(例如氢化钠和氢化锂)的使用引起了产生大量氢气且难以控制(特别是在商业规模上)的放热反应，因而需要更多的人力和极度的谨慎来使用。

‘695专利和‘791专利公开了非常昂贵的烃氧基金属碱(例如，叔丁氧基锂、异丙氧基镁和叔丁氧基镁)的使用；这反过来导致了生产成本的提高。

期望提供简单且成本效益好地制备替诺福韦的方法；以及以方便、成本效益好的方式和商业的规模使用替诺福韦来制备替诺福韦二吡呋酯富马酸盐的方法。

本发明提供了使用简单的弱碱(例如氨基化碱金属(alkali metal amide))并且在二价金属催化剂存在下制备替诺福韦的方法，避免了不安全的和昂贵的试剂。本发明的方法可以以工业规模实施，并且还可无需牺牲总收率地进行实施。

发明概述

本发明涵盖用于制备替诺福韦以及以高成品收率和质量将替诺福韦转化为替诺福韦二吡呋酯或其可药用盐的方法。

根据一个实施方案，本发明提供了用于制备替诺福韦的方法，其包括：a)在有机溶剂中，使式III的9-[2-(R)-(羟基)丙基]腺嘌呤(HPA)与二-Alk-对甲苯磺酰基氧基甲基膦酸酯在碱和金属催化剂存在下反应

以获得式II的(R)-9-[2-(二-Alk-膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤，

b)用合适的脱烷基化剂(dealkylating agent)使所得的式II化合物脱烷基化以获得替诺福韦。