[发明专利]用于制备替诺福韦的方法

权利要求书

1.用于制备式I的替诺福韦的方法，其包括：

a)在有机溶剂中，使式III的9-[2-(R)-(羟基)丙基]腺嘌呤(HPA)与二-Alk-对甲苯磺酰基氧基甲基膦酸酯在氨化物碱和金属催化剂存在下反应，

以获得式II的(R)-9-[2-(-Alk-膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤；

其中，“Alk”表示C_1-4烷基；

b)用合适的脱烷基化剂使所得的式II化合物脱烷基化以获得替诺福韦。

2.根据权利要求1所述的方法，其还包括将所述替诺福韦转化为替诺福韦二吡呋酯或其可药用盐。

3.根据权利要求1所述的方法，其中所述C_1-4烷基选自：甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基和异丁基。

4.根据权利要求1所述的方法，其中所述氨化物碱选自：氨基化碱金属、烷基取代的甲硅烷基氨基化金属、烷基氨基化碱金属、氨基化碱土金属及其混合物。

5.根据权利要求1所述的方法，其中所述氨化物碱是选自以下的氨基化碱金属：氨基化锂、氨基化钠、氨基化钾、氨基化铯和氨基化铷。

6.根据权利要求1所述的方法，其中所述金属催化剂由式MX₂表示，其中所述‘M’表示选自Be、Mg、Ca、Sr或Ba的二价金属阳离子；并且‘X’表示烷基、卤素、乙酸根或三氟甲磺酸根。

7.根据权利要求6所述的方法，其中所述二价金属阳离子‘M’表示镁，并且‘X’表示卤素。

8.根据权利要求1所述的方法，其中所述C_1-4烷基是乙基，氨化物碱是氨基化钠，并且所述金属催化剂是氯化镁。

9.根据权利要求1所述的方法，其中所述有机溶剂选自：酰胺、醚、芳烃和腈。

10.根据权利要求1所述的方法，其中所述有机溶剂选自：二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、四氢呋喃、乙腈及其混合物。

11.根据权利要求1所述的方法，其中所述合适的脱烷基化剂是选自乙酸、盐酸和氢溴酸的含水酸或无水酸。

12.用于制备替诺福韦二吡呋酯富马酸盐的方法，其包括：

a)提供由权利要求1至11中任一项所述方法获得的替诺福韦的溶液，

b)用氯甲基异丙基碳酸酯处理步骤a)中的所述溶液，

c)用富马酸盐化，

d)分离所述替诺福韦二吡呋酯富马酸盐。

13.一种用于制备替诺福韦二吡呋酯富马酸盐的方法，其包括：

a)在选自二甲基甲酰胺、甲苯及其混合物的有机溶剂中，使9-[2-(R)-(羟基)丙基]腺嘌呤(HPA)与二乙基对甲苯磺酰基氧基甲基膦酸酯在氨基化钠和氯化镁存在下反应，以获得(R)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤，

b)用氢溴酸水溶液使所述(R)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤脱烷基化以获得替诺福韦，

c)使所述替诺福韦与氯甲基异丙基碳酸酯反应以获得替诺福韦二吡呋酯，

d)用富马酸使所述替诺福韦二吡呋酯盐化以获得替诺福韦二吡呋酯富马酸盐。

14.基本不含式III的9-[2-(R)-(羟基)丙基]腺嘌呤(HPA)的替诺福韦二吡呋酯富马酸盐。

15.药物组合物，其包含根据权利要求12至14所述的替诺福韦二吡呋酯富马酸盐和一种或更多种可药用赋形剂。