[发明专利]含有激酶抑制剂的固态分散体

说明书

发明领域

本发明涉及包含能够抑制蛋白激酶的化合物的固态分散体、包含这种分散体的药物剂型、制备这种分散体和剂型的方法和使用其治疗疾病的方法。

发明背景

有丝分裂是一种过程，通过这种过程，复制的染色体组的完整副本通过微管纺缍体装置分离成两个子细胞。极光-激酶，其是染色体组稳定性所需要的关键有丝分裂调节剂，发现其在人肿瘤中被过度表达。因此，在治疗领域仍需要抑制极光-激酶的化合物、包含该抑制剂的组合物和治疗其间极光-激酶未被调节或过度表达的疾病的方法。

蛋白的可逆磷酸化是介导真核细胞信号的主要生物化学机理之一。这种反应由蛋白激酶催化，该蛋白激酶将ATP的g-磷酸基转移至靶向蛋白的羟基上。在人染色体组中存在518种这样的酶，其中～90种选择性催化酪氨酸羟基的磷酸化。胞液酪氨酸激酶存在于细胞内，然而受体酪氨酸激酶(RTKs)同时具有胞外和胞内域两者，且起跨膜细胞表面受体的作用。因此，RTKs介导细胞对环境信号的反应，便于广范围的细胞代谢过程（cellular process），包括增殖、迁移和存活。

RTK信号途径通常被高度调节，但已经表明，它们的过度活化可促进癌细胞的生长、存活和转移。失调的RTK信号通过基因过度表达或突变发生，且与各种人癌症的进展有相互关系。

VEGF受体(VEGFR)家族由三个RTK组成：KDR(含有激酶嵌入域的受体；VEGFR2)，FLT1(Fms类酪氨酸激酶；VEGFR1)和FLT4(VEGFR3)。这些受体介导血管内皮生长因子(VEGF-A,-B,-C,-D,-E和胎盘生长因子(PlGF))的生物功能，其是具有变化的亲合性的、结合VEGF受体的同源二聚体糖蛋白家族。

KDR是VEGF-A的促有丝分裂、生成血管和提高渗透性效果的主要介质，下文称为VEGF。许多不同的细胞类型能够产生VEGF，但其生物活性主要通过KDR的内皮细胞选择性表达限定于血管系统。非意外地，VEGF/KDR轴是血管生成的主要介质，其是由先前存在的血管形成新血管的手段。

FLT1与VEGF、VEGF-B和胎盘生长因子结合。除了内皮细胞之外，FLT1还在平滑肌细胞、单核白细胞和造血干细胞的表面上表达。FLT1信号的活化导致起源于骨髓的内皮祖细胞的活动，这些细胞补充到肿瘤中，它们在此促进新血管形成。

FLT4介导VEGF-C和VEGF-D的信号，其介导肿瘤-相关的淋巴管形成(淋巴管生成)。淋巴管是在转移病变期间癌细胞从实质固态瘤扩散的途径之一。

PDGF受体(PDGFR)家族由五个RTK组成，其是PDGFR-a和-b、CSF1R、KIT和FLT3。

CSF-1R由逆转录病毒癌基因v-fms的细胞同系物编码，且是巨噬细胞演变的主要调节剂。巨噬细胞是肿瘤基质（stroma）常见的组分，已经表明其可以以有益于肿瘤生长和转移病变的方式改变胞外基质。

KIT由肠管中的造血祖细胞、柱状细胞、性细胞和起搏细胞表达(Cajal的间质细胞)。其通过两种常规机理促进肿瘤进程，即通过其配体干细胞生长因子(SCF)的自分泌刺激作用和通过导致配体非依赖性激酶活性的突变。

FLT3通常在造血干细胞上表达，在其中，其与FLT3配体(FL)的相互作用刺激干细胞存活、增殖和分化。除了在各种白血病细胞中被过度表达之外，FLT3通常还在血液学恶性肿瘤中突变，大约三分之一患有急性骨髓性白血病(AML)的患者隐藏有活化突变。

因此，确认有效的小分子化合物是合乎需要的，这种化合物通过调节酪氨酸激酶活性来特异性抑制信号转导和细胞增殖，从而调整和调节异常或不适当的细胞增殖、分化或代谢。尤其是，确认特异性抑制酪氨酸激酶功能的方法和化合物可能是有益的，这种酪氨酸激酶功能对能够导致浮肿、腹水、渗出、溢泌和大分子的溢出和基质沉积以及相关病症的生成血管过程或形成脉管渗透性过高是必不可少的。

已经鉴定的能够抑制蛋白激酶例如极光激酶和激酶的VEGFR和PDGFR家族的化合物。这些化合物和制备它们的方法公开在美国专利公开No.2007-0155776 A1(在下文称作‘776公开)和美国专利申请No. 12/632183(在下文称作“’183申请”)中，本文以引证的方式结合其全部内容。