[发明专利]口服药物治疗方法和组合物

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2010年6月1日提交的美国临时申请No.61/350,183和2010年8月3日提交的美国临时申请No.61/370,315的权益，在此引入所述申请的全部内容作为参考。

技术领域

本发明涉及口服给药领域。具体而言，本发明涉及药用组合物例如N-羟甲基转移剂(羟甲基供体化合物)如牛磺罗定(taurolidine)和牛磺胺(taurultam)的口服制剂。

背景技术

牛磺罗定、牛磺胺、N-羟甲基牛磺酰胺(N-methylol taurinamide)等抗肿瘤和抗菌化合物由于其作用机理而未出现抗药现象，所述作用机理包括与细菌细胞壁和肿瘤细胞的交联反应。例如，已知包含牛磺罗定或牛磺胺的溶液可成功用于肿瘤手术术内和术后静脉递送或滴注于体腔。对于这些已知方法，与许多药物治疗方法一样，重要的是使浓度足够高的药物(例如牛磺罗定、牛磺胺、N-羟甲基牛磺酰胺等)与待治疗细胞如肿瘤细胞或细菌直接接触足够长的时间。对于牛磺罗定，当用于细菌感染或肿瘤治疗时，细菌或肿瘤细胞所在位置或其附近的浓度优选应在约2~80μg/mL范围内。通常，需要落于该范围内的较高量值，以通过细胞凋亡的方式杀灭肿瘤细胞而不造成坏死。落于该范围内的较低浓度的N-羟甲基转移剂通常足以通过抑制血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor)(VEGF)来抑制血管生成和肾小管增生(tubulogenesis)。由此限制新血管的生长和肿瘤的无控生长。由于血液、血清或血浆中需要相对较高的N-羟甲基转移剂浓度并且牛磺罗定和牛磺胺的水溶性极差，因而通常术中通过滴注局部递送大量牛磺罗定等渗溶液(0.5%至2.0%)的林格溶液。

此外，以每日4次250mL2%溶液的剂量，通过中心导管或端口滴注，静脉递送大量溶液。在针对肿瘤或者细菌或其他感染物感染的常规临床应用中，应连续数日进行所述递送给药，然而，出于实际原因，难以在医院中进行超过14天的该类静脉输注给药。需要输注大量牛磺罗定溶液、缺少电解质等也会造成困难。居家给药是可行的，但由于治疗步骤复杂且具有导管败血症的高风险而仅在有限的环境或特殊情形下可行。因此，尽管N-羟甲基转移剂可用于肿瘤治疗或微生物感染治疗但其使用具有一定的不足。

需要能够口服治疗肿瘤、感染和其他疾病的新型制剂，其中口服剂量可提供足以进行有效治疗的化合物血液浓度，而无需长期进行危险且不便的静脉输注或其他更具侵害性的给药方法。

发明内容

因而，本发明的实施方式提供一种将N-羟甲基转移剂引入患者血流的口服组合物，其中该组合物的口服给药为患者体内提供有效治疗疾病的N-羟甲基转移剂血液、血清或血浆浓度。例如，该组合物可包括所述转移剂与可药用延迟释放载体的组合，其中，当口服给药时，载体(a)携带所述转移剂通过所述患者胃部，将所述转移剂释放到所述患者的十二指肠或空肠(例如空肠上段)中，从而使所述转移剂能够通过十二指肠或空肠进入患者的血流，(b)在约5.4-6.5的pH下释放所述转移剂，或(c)进行(a)和(b)两者。另外，进一步的实施方式还包括至少一种N-羟甲基转移剂或其衍生物，例如牛磺罗定、牛磺胺、1183B(环牛磺罗定，cyclo-taurolidine)、N-羟甲基牛磺酰胺及其任意组合。根据一些实施方式，所述转移剂包括牛磺罗定、牛磺胺或其组合。根据一些实施方式，一些口服组合物使用载体，该载体将所述转移剂释放到患者的十二指肠或空肠中。

根据本发明的口服组合物可制成片剂或胶囊，并可使用定向释放载体(targeted release carrier)，所述定向释放载体可包括肠溶包衣，肠溶包衣使活性剂的释放延迟至通过胃部之后。所述肠溶包衣可包括甲基丙烯酸和丙烯酸甲酯的共聚物或者甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物。