[发明专利]4,4’-[4-氟-7-({4-[4-(3-氟-2-甲基苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-2-甲基-1H-吲哚-1,3-二基]二丁酸、4,4’-[2-甲基-7-({4-[4-(五氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1,3-二基]二丁酸及4,4’-[4-氟-2-甲基-7

说明书

技术领域

本发明涉及4，4’-[4-氟-7-({4-[4-(3-氟-2-甲基苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-2-甲基-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸(以下有时略记为化合物I。)、4，4’-[2-甲基-7-({4-[4-(五氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸(以下有时略记为化合物II。)及4，4’-[4-氟-2-甲基-7-({4-[4-(2，3，4，6-四氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸(以下有时略记为化合物III。)的新晶型。 

背景技术

支气管哮喘是由于气道的收缩或炎症、气管变得狭窄，显示发作性咳嗽、喘鸣及呼吸困难的病态。作为其治疗剂，使用具有强有力的抗炎作用的吸入性类固醇、作为支气管扩张药的β兴奋剂或茶碱、抑制化学递质的作用的药剂等。 

作为从与支气管哮喘有关的肥大细胞或炎症细胞中游离的化学递质，已知组胺、白三烯、前列腺素等。白三烯(LT)中，LTC₄、LTD₄ 及LTE₄所代表的半胱氨酰白三烯(以下称作cysLTs。)与组胺相比，具有约强1000倍的气道收缩作用。而且，cysLTs会促进诱发以炎症细胞浸润为主体的气道炎症、气道高反应性的亢进及促进气管的粘液分泌，与支气管哮喘的基本病态密切相关。 

cysLTs是作为花生四烯酸的5-脂氧合酶代谢产物的生物体内的生理活性物质。cysLTs至少存在2种受体，在此之前已经克隆了cysLT₁ 受体和cysLT₂受体(Nature，399，789-793，1999、J.Biol.Chem.，275， 30531-30536，2000)。cysLT₁受体主要在气管平滑肌中表达，与支气管哮喘的发病密切相关(Am.J.Respir.Crit.CareMed.，163，226-233，2001)。另一方面，有报告指出cysLT₂受体与cysLT₁受体同样地以LTC₄、LTD₄及LTE₄为配体，在支气管平滑肌中表达(J.Biol.Chem.，275，30531-30536，2000、Am.J.Respir.Crit.CareMed.，164，2098-2101，2001)。 

普仑司特水合物、孟鲁司特钠及扎鲁司特是目前市售的白三烯受体拮抗剂，作为口服支气管哮喘治疗剂及/或口服过敏性鼻炎治疗剂使用。 

但是，已知这些白三烯受体拮抗剂相比较于重症、对轻症及中等症 状的支气管哮喘更为奏效，另外在轻症及中等症状中也存在未充分显示药剂的有效性的非奏效例，因而期待具有更高活性的药剂。 

用于达成目的的方法之一为提高药剂的白三烯受体拮抗活性。目前市售的3化合物均为cysLT₁拮抗剂，作为提高拮抗活性的方法认为有进一步提高cysLT₁拮抗作用的方法和兼具cysLT₂拮抗作用的方法。 

然而，哮喘治疗剂由于有必要习惯性地进行服用，因而期待服药方便的口服剂。另外，即便是口服剂，服药次数少的药剂作为便利性高者是优选的。即，期待药效持续长的口服哮喘治疗剂。在口服剂的开发中，提高药效的持续性是极为重要的课题。 

但是，特别是口服剂中，即便该化合物的拮抗活性很强，由于化合物本身不稳定、向目标脏器的移动差、代谢·排泄快，因而无法简单地达成获得长时间持续强有力效果的化合物。 

专利文献1记载了通式(A)所示的化合物具有cysLT₂受体拮抗作用，但是，该专利文献中虽然记载了各种稠环化合物，但就具体是哪个环与药效的持续性有关而言，并无记载。 

(式中，R^1A及R^2A各自独立地表示可被保护的酸性基团、D^A及E^A各自独立地表示结合键或主链的原子数1～8的间隔基团、R^3A表示取代基、环A^A表示可进一步具有取代基的环状基团、环B^A表示可进一步具有取代基的环状基团、Y^A及Z^A各自独立地表示碳原子或氮原子， 

【化3】