[发明专利]制备丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺的新方法

说明书

技术领域

本发明涉及获得化合物丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(式1)的可选择的合成途径。 

背景技术

式1化合物的合成已经于先前描述于WO 2007002433和WO2007002325中。 

发明内容

本发明披露了获得化合物1的可选择的反应。本申请披露的反应和方法使用较少的反应步骤，且导致对化合物1的良好总收率，这特别是由于较少的分离步骤以及后处理操作。此外，本申请披露的方法可使用相对少量的起始物质来进行且因此可更安全地用于大规模生产，这从成本的角度以及环境友善来看是引入注目的。 

此外，本发明提供了获得用于制备式1化合物的关键中间体的新合成方法。一组所述关键中间体涉及5-取代的-7-氮杂吲哚。另一组关键中间体涉及乙烯基硼酸频哪醇酯。 

具体实施方式

在一个实施方案中，本发明提供了制备式1化合物的方法 

包括至少一次铃木-宫浦(Suzuki-Miyaura)反应以及随后的弗里德尔-克拉夫茨(Friedel-Crafts)酰化。 

在另外的实施方案中，本发明提供了制备式1化合物的方法，包括两次铃木-宫浦反应以及随后的弗里德尔-克拉夫茨酰化。 

在另外的实施方案中，本发明提供了制备式1化合物的方法，包括一次铃木-宫浦反应以及随后的Sonogashira反应，再随后的弗里德尔-克拉夫茨酰化。 

在本发明优选的实施方案中，在如上所述的每种方法中的所述第一铃木-宫浦反应之后进行卤化反应，特别是将卤素原子优选碘或溴引入至相应中间体的反应步骤。 

更具体地，本发明提供了制备式1化合物的方法，其中 

a)使式2的化合物在钯催化剂、碱和式3的化合物的存在下反应(第一铃木-宫浦反应)， 

所述式2的化合物为： 

所述式3的化合物为： 

得到式4的化合物： 

b)使所述式4的化合物进一步在卤化试剂的存在下反应，得到式5的化合物： 

其中X为I(5a)或Br(5b)；以及 

使所述式5的化合物进一步在 

c-1)式(D)的化合物的存在下反应(第二宫浦反应)；或 

c-2)式7的化合物的存在下反应(Sonogashira反应)， 

所述式(D)的化合物为： 

所述式7的化合物为： 

得到式8的化合物： 以及 

d)使所述式8的化合物随后在式9的化合物的存在下在弗里德尔-克拉夫茨酰化条件下反应， 

所述式9的化合物为： 

得到式1化合物，其中： 

R¹、R²、R³和R⁴均为甲基，或与它们所连接的碳原子一起形成苯环；且 

R⁵为-(C1-C6)烷基或苄基。 

在另外优选的实施方案中，本发明提供了上述方法，其中R¹至R⁴均为甲基；且R⁵为乙基。 

在本发明另外的实施方案中，提供了用于制备式1化合物的上述方法a)至d)，其中： 

步骤a)和b)如上所述；以及 

c-1)使所述步骤b)的式5的化合物进一步在钯催化剂和碱(它们可均与步骤a)相同或不同)以及式D的化合物的存在下反应， 

所述式D的化合物为： 

随后用酸处理得到式8的化合物： 以及 

d)使所述式8的化合物进一步与式9的化合物在(COCl)₂和AlCl₃的存在下反应， 

所述式9的化合物为： 

得到式1化合物，且R¹至R⁵如上定义。 

在本发明另外优选的实施方案中，提供了如上步骤a)至d)的制备式1化合物的方法，其中：