[发明专利]乙酰半胱氨酸组合物及其使用方法

说明书

技术领域

本发明涉及溶液形式的新的乙酰半胱氨酸组合物以及它们作为治疗和用于减少与其他已知的乙酰半胱氨酸制剂相关的副作用的用途和方法。特别地，本发明部分地涉及乙酰半胱氨酸组合物，其基本上不含螯合剂，这不会显著地影响制剂的稳定性。在某些实施方案中，本发明涉及基本上不含乙二胺四乙酸(不含EDTA)的乙酰半胱氨酸组合物。在额外的/其他的实施方案中，本发明涉及用于向人类患者给药乙酰半胱氨酸制剂的新给药方案。

背景技术

Acetadote(乙酰半胱氨酸)注射剂由美国食品和药品监督管理局(FDA)于2004年以优先药品审查批准使用。摄入潜在的肝毒性量的对乙酰氨基酚后8-10小时内静脉内给药Acetadote被认为预防或减轻由肝毒性量的对乙酰氨基酚引起的肝损伤。Acetadote被批准用于成人和儿童。

批准的乙酰半胱氨酸注射剂的给药涉及在21小时内以3袋输注方案递送300mg/kg的乙酰半胱氨酸。所用产品的量由个体的体重决定。该现有的输注方案由1小时内150mg/kg、随后的4小时内50mg/kg以及随后的16小时内100mg/kg组成。初始输注期间的不良反应可能部分地源于同时静脉内递送大量的乙酰半胱氨酸(150mg/kg/小时)和EDTA(0.375mg/kg/小时)。

乙酰半胱氨酸是一种分子量为163.2并且具有以下化学结构的抗氧化剂(Merck Index 13^th Ed.,n90,17页)。乙酰半胱氨酸一般在美国和世界范围内销售，并且商品名为等。其被批准用于几种适应证，包括治疗对乙酰氨基酚过量用药，作为可注射和口服的物质以及作为粘液溶解药、作为吸入产品。还使用或研究乙酰半胱氨酸以治疗其他适应证，包括肝衰竭、各种癌症、甲基丙烯腈中毒、减少放射性造影剂引起的肾病以及减少心脏搭桥手术期间的再灌注损伤。

乙酰半胱氨酸是不稳定的分子，并且当在溶液中以及暴露于空气时被氧化和降解。几个美国专利已经解决了这一问题。例如美国专利号5,691,380似乎描述使用局部的硅酮系乳液系统来改进乙酰半胱氨酸的稳定性。

其他美国专利似乎通过使用螯合剂稳定乙酰半胱氨酸来解决这一问题。螯合剂(chelating agent)或螯合剂(chelator)可以是无机或有机物质，其键合游离金属离子并由此从溶液隔离游离金属离子。广泛使用的螯合剂为依地酸或乙二胺四乙酸，通常称为EDTA，其分子量为292.24并且具有以下化学结构(Merck Index 13^th ed.,n3546,第620-621页)。EDTA以游离酸或各种盐的形式商购得到，例如EDTA二钠、EDTA四钠、EDTA二钾和EDTA钙二钠。

例如，美国专利5,807,894号似乎描述使用螯合剂EDTA来改进乙酰半胱氨酸在糖浆制剂中的高反应性。美国专利6,114,387似乎描述使用EDTA来稳定固体剂型中的乙酰半胱氨酸。市场上的乙酰半胱氨酸的水溶液剂，如商品名为的那些，也包含依地酸二钠盐形式的EDTA，其有助于稳定药物产品。

虽然改进了乙酰半胱氨酸制剂的稳定性，但是诸如EDTA的螯合剂在给药于人或动物时可以导致不期望的效果。这些不期望效果的一些包括血清钙水平的显著降低(Handbook of Pharmaceutical Excipients 226(R.Rowe等人著,第4版,2003))，这可能导致死亡、低钾血症、低镁血症、低血压，并且EDTA还被证实在试验动物中产生生殖发育毒性。EDTA在用作喷雾溶液中的防腐剂时还与剂量相关的支气管收缩有关。见上文。基于EDTA的副作用，当向患有肾损伤、肝中毒、肺结核和心脏功能受损的患者给药EDTA时必须特别小心。见上文。

由于乙酰半胱氨酸可以用于预防或治疗包括肝损伤在内的各种病症和病患，所以向乙酰半胱氨酸药物产品加入诸如EDTA的螯合剂是重要的。螯合剂虽然稳定乙酰半胱氨酸组合物，但是其还可能降低该组合物的效力。此外，一些个体对螯合剂过敏，从而他们不能接受包含螯合剂的乙酰半胱氨酸组合物或者在接受此类组合物后可能要求额外的护理。

因此，期望具有在给药时不产生副作用的、稳定的乙酰半胱氨酸溶液药物产品。在某些条件下，例如使用乙酰半胱氨酸以减轻或预防对乙酰氨基酚过量用药引起的肝损伤，去除EDTA或其他螯合剂可以通过限制由所述螯合剂导致的任何额外的肝毒性来改进效力。

还期望提供改进的治疗需要用乙酰半胱氨酸进行治疗的患者的方法。

发明概述