[发明专利]2-{2-[[(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)磺酰基]-(甲基)氨基]乙氧基}-N-甲基-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]乙酰胺的酸加成盐及其作为缓激肽B1受体拮抗剂的用途

说明书

本发明涉及下式A游离碱或其对映异构体与生理学上可接受的酸B形成的新的酸加成盐AB

其中酸B选自盐酸、富马酸和酒石酸，及其多晶型、水合物和溶剂合物。

优选地，本发明的酸加成盐为晶体形式。

发明背景

技术领域

本发明涉及B1-拮抗剂，其为稳定的结晶衍生物形式并且适用于治疗或预防急性疼痛、内脏疼痛、神经性疼痛、炎性和疼痛受体-介导的疼痛、肿瘤痛以及头痛。

现有技术

式A化合物、其对映异构体及其制备方法已经公开在欧洲专利申请EP2025673中。

发明详述

本发明化合物有价值的药理学性质构成了有效使用所述化合物作为药物的基本前提。然而，为了允许用作药物，活性物质还必须满足其他要求。这些参数广泛涉及所述活性物质的理化性质。

不限于此，这些参数例如起始原料在不同的环境条件下的行为稳定性(stability of action)、药物制剂生产过程中的稳定性以及药物在最终组合物中的稳定性。因此，用于制备药物组合物的活性物质应当具备高稳定性，其还必须甚至在不同的、变动的环境条件下得到保证。为了防止使用的药物组合物中除了活性物质外还存在例如活性物质的分解产物，这是绝对必要的。在该情况下，药物制剂中存在的活性物质的含量可能低于指定量。

湿气的吸收降低了药物活性物质的含量，因为通过摄取水增加了重量。易于吸收湿气的药物组合物必须在储存中隔绝湿气，例如通过加入合适的干燥剂或通过将药物组合物储存在隔绝湿气的环境中。此外，如果生产期间药物暴露在环境中而未隔绝湿气，摄取湿气可能降低活性物质的含量。因此，药物活性物质应当优选为仅轻度吸湿性的。

由于对于药物制剂的药学品质而言必须保证活性物质的相同结晶变型(crystalline modification)，因此在该背景下对结晶活性物质的稳定性和性质提出了更高的要求。尤其需要提供呈统一和明确确定的晶体变型(crystal modification)形式的活性物质。还尤其需要提供呈晶型的活性物质，其特征在于即使在储存长期后仍具有高度的稳定性。例如，晶体变型越不容易吸收湿气，则其结晶结构的物理稳定性越高。

由于活性物质的晶体变型对制品中活性物质的可再现含量至关重要，因此需要尽可能阐明呈晶型的活性物质的任何已有多晶型。如果活性物质存在不同的多晶型变型，则需要确保在随后获得的药物制品中所述物质的结晶变型不发生改变。否则，这可能对所述药物的可再现有效性出现不良影响。在该背景下，优选特征在于仅存在少量多晶型的活性物质。

在一些情况下，取决于所选制剂或所述制剂的所选制备方法，另一个至关重要的标准是所述活性物质的溶解度。例如如果制备了药物溶液(例如输注液)，则必要的是所述活性物质应当充分溶于生理学上可接受的溶剂。对于待口服给药的药物，所述活性物质应当充分可溶也是非常重要的。

本发明的根本问题在于提供药物活性物质，其不仅特征在于高药理有效性，而且还在于尽可能地满足了上述理化要求。

令人惊奇地，已经发现对映异构体纯的本发明化合物解决了上述问题。

本发明的酸加成盐主要的特征在于它们稳定的晶型，即使游离碱为油状物。

在第一方面中，本发明涉及下式A游离碱或其对映异构体与生理学上可接受的酸B形成的新的酸加成盐AB

其中所述酸B选自盐酸、富马酸和酒石酸，及其多晶型、水合物和溶剂合物。

本发明的酸加成盐以对映异构体纯的形式获得。

本发明范围内的术语对映异构体纯的是指式A化合物与生理学上可接受的酸B，其存在的对映异构体纯度为至少85%ee，优选至少90%ee，尤其优选≥95%ee。术语ee(对映异构体过量)是本领域已知的，并且是指手性化合物的光学纯度。

在第二方面，本发明涉及以下化合物：

(1)2-{2-[[(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)磺酰基]-(甲基)氨基]乙氧基}-N-甲基-N-[(1R,3S)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]乙酰胺-二盐酸盐(1)，

(2)2-{2-[[(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)磺酰基]-(甲基)氨基]乙氧基}-N-甲基-N-[(1S，3R)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]乙酰胺-二盐酸盐(2)，