[发明专利]含有B型羊毛硫抗生素的制剂

说明书

本申请涉及2010年7月14日提交的US 61/364088；其全部内容以引用方式合并于此。

技术领域

本发明涉及用于经口递送式(I)的B型羊毛硫抗生素的制剂，尤其是将羊毛硫抗生素递送至胃的快速崩解胶囊，以及所述制剂在治疗，尤其是治疗艰难梭菌感染中的用途。本发明也延伸至制备所述制剂的方法。

背景技术

B型羊毛硫抗生素(球状肽)例如从WO 2007/083112中了解。羊毛硫抗生素制剂，例如乳链菌肽(肽类细菌素)从US 5,985,823和US 5,304,540中了解。这些例子描述了通过胃肠道时保持其完整性然后允许将肽类细菌素释放到结肠中的制剂。它们包括用于经口给药的适当包衣的片剂或颗粒或胶囊，其中所述包衣使得剂型保持通过胃和小肠期间的完整性，并允许活性成分在胃肠道(小肠下段至大肠上段)的所需区域释放。

发明简述

本文公开提供用于将B型羊毛硫抗生素经口递送至胃的胶囊药物制剂，其包含：

明胶、HPMC或淀粉胶囊；

式(I)的B型羊毛硫抗生素：

其中：

A连同其所结合的碳以及α-氮和α-羰基一起代表选自亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸的蛋白氨基酸残基；

B连同其所结合的碳以及α-氮和α-羰基一起代表选自亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸的蛋白氨基酸残基；

X是-NH(CH₂)_qNH₂；

q是2至12的整数；

Z是-NR¹R²；

R¹是H或C_1-4烷基，

R²是H、氨基酸或C_1-4烷基，和

p是0或1，或

其药学可接受的盐或溶剂合物，

其中所述胶囊例如在经口递送的30分钟、25分钟、20分钟、15分钟、例如10分钟内将所述B型羊毛硫抗生素释放到胃中。

附图说明

图1显示化合物1(顶线)和乳链菌肽(底线)在SIF中随时间的稳定性比较。可见化合物1(标记的式(II)化合物)在SIF中基本稳定；

图2显示本发明胶囊(包含化合物1)随时间溶解的照片。小瓶是2分钟和3分钟(图2a)；5-6分钟、10分钟和15分钟(图2b)的测试样品。显示SGF中的测试胶囊(不含化合物1)在15分钟后(图2c)；

图3显示化合物1(式(II)化合物)随时间的溶解。SGF中的化合物1似乎在3分钟后达到饱和溶出；

图4显示以取样时间绘制的SIF中化合物1(称为NVB302)的稳定性，峰面积表示为相对于零时间的峰面积的百分比。

发明详述

B型羊毛硫抗生素基本上不被胃和肠中的条件降解，且不需要以包有肠溶衣的制剂递送以确保活性成分被安全递送至结肠。然而，本发明人意外发现，式(I)化合物在胃酸中比在胃肠液中更可溶。本发明人认为有利的是将羊毛硫抗生素递送至胃，这样其可以容易地溶解和/或分散并以稀释(溶解和/或分散的)形式流过肠。

相反，事实上，将羊毛硫抗生素释放到较干燥环境的肠或者结肠中可能导致其分布不佳。另外，肠液的pH比胃液高。胃的较低pH可以有助于羊毛硫抗生素的分散。

本发明提供允许将胶囊中的羊毛硫抗生素，尤其是基本上所有的剂量释，放到胃中并在进入十二指肠的时侯确定地被释放的制剂。

尽管不希望被理论束缚，但假设B型羊毛硫抗生素对胃和/或肠条件的高稳定性部分地归因于球状结构。然而，肽的折叠和/或小团块(或球)的形成可能有助于这种稳定性。

本说明书上下文中基本上所有是指大约相当于胶囊中预定剂量的量，例如所述胶囊所含的羊毛硫抗生素的至少60、65、70、75、0、85、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100％w/w。

在一个实施方式中，羊毛硫抗生素在给药后9或更少分钟内，例如8、7、6、5或更少分钟内释放。

本文制剂所使用的胶囊应不被包衣以延迟其所含的羊毛硫抗生素的释放。

在一个实施方式中，胶囊壳的厚度为约0.1mm。

明胶在胃中提供的条件下溶解。然而，明胶是来源于动物的一种蛋白质，其不适用于所有患者群体。胶囊壳的相容性可以通过包含赋形剂例如甘油和/或山梨糖醇而改变。

在一个实施方式中，胶囊是硬明胶。