[发明专利]以千克的规模制备顺式-1,2-二醇类的方法

说明书

发明领域

本发明涉及将式I的顺式-1,2-二醇的制备放大为千克的规模。

本发明优选涉及将化合物N-((1R,2S,3R)-2,3-二羟基-环己基)-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺的制备放大为千克的规模。

发明背景

本发明的背景包括将烯烃(也称为烯烃类)进行二羟基化而转化为顺式-1，2-二醇。

最早时，是将烯烃与四氧化锇反应，其是高毒性、挥发性且难以处理。虽然还有催化的变通方案(基于出版物VanRheenen,V.等人,Tet.Lett.1976,23,1973-1976的所谓的阿普强(Upjohn)方法)以及低挥发性试剂(例如K₂OsO₂(OH)₄)，但仍有产物污染的风险，都不是适合用于人类用途的药物使用的物质。

B.Plietker的方法提供了显著改进，其使用通过加入再氧化剂NaIO₄和布朗斯台德酸H₂SO₄或路易斯酸CeCl₃由RuCl₃就地生成的RuO₄。可能的机理在Plietker B.,等人,Chem.2004,2,1116-1124和Plietker B.和M.Niggemann,J.Org.Chem.,2005,70,2402-2405中有讨论。根据Plietker方法，首先将由RuCl₃、NaIO₄和CeCl₃组成的二羟基化反应混合物引入溶剂混合物(以3:3:1比例的乙酸乙酯、乙腈和水)中，冷却，随后一次性加入烯烃。而且，该反应非常迅速，高放热且难以控制，并因此影响到安全性、重现性、产率及纯度。最后，副产物的去除费用高昂。

在尝试应用该方法制备N-((1R,2S,3R)-2,3-二羟基-环己基)-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺并将规模由毫摩尔升至摩尔规模时，很快出现了可行性的限制。批量越大，放热性越难以控制。达到40°C或更高的温度，尤其需要注意可燃的溶剂混合物。这将导致产率的显著下降以及副反应二醇裂解占主导。例如，在试验中，1g批量仅获得60%的产物，100g批量仅获得30%的产物。即使用丙酮冰冷却至-10°C试图控制放热性，产率和纯度仍然非常低。因此，Plietker方法不适用于顺式-1,2-二醇的大规模制备。所以，现有技术的制备方法所提供的产物带有不可药用的污染物或者导致产率剧烈下降以及不可控的放热性。

本发明的目的是提供制备顺式-1,2-二醇的方法，其特别是用于以千克规模的制药目的并且没有所述的缺点。

发明简述

本发明的实施方案是以千克的规模制备式I的顺式-1,2-二醇的方法，

其中，所述环系是4-8元环烷基，且R代表选自以下的一个基团：氢、烷基、烷氧基、O-乙酰基、羰基、烷氧基羰基、氰基、卤素、异吲哚-1,3-二酮基、叔丁氧基羰基氨基(tert-butoxycaboxyaminyl)、二-(叔丁氧基羰基)氨基以及式II或式III的基团，其中

B是式I的化合物

R¹是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、SH或Hal，

R²是氢、甲氧基、乙氧基、乙炔、氰基、SH或Hal，

R³、R⁴独立地选自氢、SH或Hal，且

Hal是F、Cl、Br或I，

其特征在于将式IV化合物，

其中所述环系是4-8元环烷基且R如上文所述，在惰性气体下置于溶剂混合物中，加入二羟基化反应混合物，并将该反应容器冷却。

本发明的其它实施方案是依据本发明的方法，其特征在于所述顺式-1,2-二醇是式V化合物，

其中R如上文所定义。

本发明的其它实施方案是依据本发明的方法，其特征在于所述顺式-1,2-二醇是2-((1R,2S,3R)-2,3-二羟基-环己基)-异吲哚-1,3-二酮(参见式VI化合物)。

本发明优选的实施方案是本发明的方法，其特征在于所述顺式-1,2-二醇是式VII化合物或其可药用盐、立体异构体或互变异构体，包含其所有比例的混合物。

其中