[发明专利]以千克的规模制备顺式-1,2-二醇类的方法

权利要求书

1.以千克的规模制备式I的顺式-1,2-二醇的方法，

其中，所述环系是4-8元环烷基，且R代表选自以下的一个基团：氢、烷基、烷氧基、O-乙酰基、羰基、烷氧基羰基、氰基、卤素、异吲哚-1,3-二酮基、叔丁氧基羰基氨基、二-(叔丁氧基羰基)氨基以及式II或式III的基团，其中

B是式I的化合物

R¹是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、SH或Hal，

R²是氢、甲氧基、乙氧基、乙炔、氰基、SH或Hal，

R³、R⁴独立地选自氢、SH或Hal，且

Hal是F、Cl、Br或I，

其特征在于将式IV化合物，

其中所述环系是4-8元环烷基且R如上文所述，在惰性气体下置于溶剂混合物中，加入二羟基化反应混合物，并将该反应容器冷却。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述顺式-1,2-二醇是式V化合物，

其中R如权利要求1所定义。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述顺式-1,2-二醇是2-((1R,2S,3R)-2,3-二羟基-环己基)-异吲哚-1,3-二酮。

4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述顺式-1,2-二醇是式VII化合物或其可药用盐、立体异构体或互变异构体，包含其所有比例的混合物，

其中

X是NH或O，

R¹是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、SH或Hal，

R²是氢、甲氧基、乙氧基、乙炔、氰基、SH或Hal，

R³、R⁴独立地选自氢、SH或Hal，和

Hal是F、Cl、Br或I。

5.根据权利要求1、2或4中一项或多项所述的方法，其特征在于所述顺式-1,2-二醇是选自N-((1R,2S,3R)-2,3-二羟基-环己基)-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺、2-氯-N-((1R,2S,3R)-2,3-二羟基-环己基)-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺、N-((1R,2S,3R)-2,3-二羟基-环己基)-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺、3-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-N-((1R,2S,3R)-2,3-二羟基-环己基)-异烟酰胺和N-((1R,2S,3R)-2,3-二羟基-环己基)-3-(2-氟-苯基氨基)-异烟酰胺，或其可药用盐、立体异构体或互变异构体，包含其所有比例的混合物。

6.根据权利要求1-5中一项或多项所述的方法，其特征在于是在-5°至10°C温度下进行。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于是在-0.5°至0.5°C温度下进行。

8.根据权利要求1-7中一项或多项所述的方法，其特征在于所述溶剂混合物由EtOAc/CH₃CN/H₂O组成。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于所述溶剂混合物是使用3:3:0.6的比例。

10.根据权利要求1-9中一项或多项所述的方法，其特征在于所述二羟基化反应混合物是RuCl₃/CeCl₃/NaIO₄。

11.式I化合物，其按照如权利要求1、6、7、8、9和10中一项或多项所述的制备方法制备。

12.式V化合物，其按照如权利要求1、2、6、7、8、9和10中一项或多项所述的制备方法制备。

13.式VI化合物，其按照如权利要求1、3、6、7、8、9和10中一项或多项所述的制备方法制备。

14.式VII化合物或其可药用盐、立体异构体或互变异构体，其按照如权利要求1、2、4、6、7、8、9和10中一项或多项所述的制备方法制备。