[发明专利]关于抗病毒组合物的改进

说明书

本发明涉及含有一种或多种抗病毒药物的组合物的改进。具体地，本发明涉及含有用于治疗由病毒引起的感染的药物（即抗病毒药物）的药学上有效的组合物（和它的前体）。本发明特别（但不是特定）涉及含有用于治疗由逆转录病毒引起的感染的药物（即抗逆转录病毒药物）的组合物。

本发明进一步涉及药学上可接受的形式的抗病毒药物，不管是单独还是与另一种药物（例如另一种抗病毒药物或其他药学上可接受的赋形剂）组合。

通常认为本发明可应用的组合物含有任意抗病毒药物（即，用于治疗由病毒，例如疱疹病毒、肝炎B、肝炎C、流感等引起的感染），尤其是那些含有抗逆转录病毒药物（即，用于治疗由逆转录病毒引起的感染）的组合物，但是将特别描述关于含有用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)和获得性免疫缺陷综合症(AIDS)的药物的组合物。

逆转录病毒属于病毒的逆转录病毒科。逆转录病毒是在宿主细胞中通过反转录酶被复制以从它的RNA基因组产生脱氧核糖核酸(DNA)的核糖核酸（RNA）病毒。通常，DNA会转录成RNA，并且RNA会翻译成蛋白质。然而，当宿主细胞被逆转录病毒感染时，转录过程相反，而且得到的DNA随后通过整合酶插入宿主的基因组。该病毒此后复制作为宿主细胞的DNA的部分。

已知逆转录病毒导致某些类型的癌症，例如在人类和动物中均存在的白血病，以及一系列病毒感染，包括引起AIDS的病毒HIV。

HIV和AIDS是普遍的疾病，在世界上每年引起很多人死亡。估计在2008年死于AIDS的人数为两百万，而同年活着携带HIV/AIDS的总人数为3340万。已有超过2500万人被认为死于HIV/AIDS，而且估计感染事件在全球仍将增加，包括在发达国家。现在认为异性恋传播已经超过同性恋传播以及认为母婴传播是感染的主要途径。同时已经研发药物用于治疗HIV和AIDS，如下面段落将描述的，存在普遍并长期存在的问题：药物的水溶性差使得它们的给药困难以及它们的生物利用度低。

已经研发抗病毒药物和药剂并用于对抗病毒和逆转录病毒；这些药物已知分别为“抗病毒药物”和“抗逆转录病毒药物”。已知用于治疗HIV/AIDS的抗逆转录病毒的药物种类包括：

-蛋白酶抑制剂(PIs)，通过抑制蛋白酶的活性靶向病毒装配，蛋白酶是参与HIV复制过程的酶；

-核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)，核苷酸逆转录酶抑制剂(NtRTIs)和非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)，所有这些抑制逆转录酶的活性；

-整合酶抑制剂，设计用于阻断整合酶的活动，整合酶是将病毒基因组插入到宿主细胞的DNA中的病毒酶；

-进入抑制剂，也称为融合抑制剂，干涉HIV结合、融合和进入到宿主细胞；

-成熟抑制剂，也抑制蛋白酶的活性。

这些抗病毒和抗逆转录病毒药物通常以组合的方式给出并且因此技术给提高患者依从性并可能降低毒性或药物和药物之间的相互作用提供了机会，该技术能够提高活性、生物利用度和配方范围（以产生组合药物形式）。

HIV和AIDS药物既可以用于疾病的预防也可以用于疾病的治疗。AIDS晚期的患者可能不能吞咽药片。因此想要获得以液体形式可用的抗逆转录病毒药物以提供可注射的药剂或允许直肠给药。液体形式的药剂也允许剂量不断的变化，这对儿童的治疗特别有益，因为剂量可能根据体重计算。

已经有很多现有技术尝试提高不同抗病毒药物的水溶性，包括用于治疗HIV/AIDS的抗逆转录病毒药物。

WO03/084462描述了一种通过加入胡椒碱制备具有改进的生物利用度的抗逆转录病毒蛋白酶抑制剂的方法。该加入胡椒碱的药物组合物可以以液体、粉末、胶囊、片剂形式或其他任何想要的剂形制备。不幸的是这种方法不适用于所有的蛋白酶抑制剂，例如，它不适用于利托那韦，因为它不是通用的因此受限。

EP0872233描述了洛韦胺的药物组合物，其中剂形具有高的药物含量。这些组合物包括熔融挤出包括洛韦胺和适量的水溶性聚合物的混合物以及随后碾碎所述熔融挤出的混合物而获得的颗粒。不幸的是描述的熔融挤出的方法也不通用，因为包括在表现出任意程度的热敏感性的最终组合物中的这些抗逆转录病毒药物或其他在药学上可接受的赋形剂不适用于这种方法。

类似地，WO2008/017867描述了使用熔融挤出方法制备的抗逆转录病毒固体口服组合物的规定。