[发明专利]含有维生素D类似物和皮质类固醇的药用喷雾剂组合物

说明书

发明领域

本发明涉及包含生物学活性维生素D衍生物或类似物和皮质类固醇的局部喷雾剂组合物及其在治疗皮肤疾病和病症中的用途。

发明背景

银屑病是慢性炎性皮肤疾病，其表现为由于皮肤角化过度导致的红斑、干燥、脱屑斑块。斑块最常出现在肘部、膝盖和头皮处，但在身体的其它部位也可能会出现更为广泛的损害，最为显著的是腰骶部位。轻度至中度银屑病的最常规治疗包括局部应用含有作为活性成分的皮质类固醇的组合物。虽然有效，但是应用皮质类固醇的缺点在于副作用较多，例如皮肤萎缩、皮肤条纹、痤疮样药疹、口周皮炎、皮肤真菌和细菌过度生长、色素较深处的皮肤的色素减少和酒渣鼻。

然而，多年以来，银屑病的有利的非甾体治疗方法一直是采用制备成下列形式进行局部治疗：含有维生素D类似物化合物卡泊三醇的软膏剂组合物(由LEO Pharma以或软膏剂的商品名上市销售)，含有卡泊三醇的溶液剂或乳膏剂组合物(由LEO Pharma以或乳膏剂的商品名上市销售)。软膏剂组合物中的溶剂为丙二醇，它具有增加活性成分向皮肤中渗透从而提高疗效的优点，但也已知它对皮肤具有刺激性。因此，据已有报道，含有丙二醇的局部组合物在患者中时常导致发展接触性皮炎(有一个研究报道了多种对12.5%丙二醇的刺激性反应，参见M.Hannuksela等人，Contact Dermatitis 1,1975,第112-116页)，并且当丙二醇以高浓度使用时，刺激性反应的数量增加(如综述：J.Catanzaro和J.Graham Smith,J.Am.Acad.Dermatol. 24,1991,第90-95页)。由于卡泊三醇向皮肤中渗透性的改善特别是由于丙二醇的存在所导致的，因而发现软膏剂在银屑病损害的治疗中较乳膏剂更为有效，但也导致在显著比例的银屑病患者中的皮肤刺激。

最近，由LEO Pharma以软膏剂的商品名上市销售的组合产品用于治疗银屑病。该产品包含作为活性成分配制在软膏剂组合物中的卡泊三醇和二丙酸倍他米松，其中卡泊三醇溶于聚氧丙烯-15-硬脂醚中，二丙酸倍他米松以混悬液存在。尽管组合物的功效显著优于各自活性成分本身的功效，但是可以看出软膏剂使用很麻烦，因为它需要延长摩擦进入受感染区域的皮肤，而且很多患者，特别是存在广泛银屑病损伤的那些患者希望更方便的应用，例如喷雾剂组合物所提供的。软膏剂不包含任何渗透增强剂，例如丙二醇，已经发现丙二醇不利于卡泊三醇的化学稳定性(参见WO 00/64450的实施例2)。认为需要通过提供配方载体进一步改善两种活性成分组合的生物学功效，相比商业产品，通过所述的配方载体改善活性成分渗透进入皮肤。

WO 00/64450公开了包含配制在含有载体的溶剂中的维生素D类似物和皮质类固醇的药物组合物，两种活性成分在所述的载体中是化学稳定的。该组合物的优选实施方案是软膏剂，并且没有提及提供相比软膏剂具有改善性质的喷雾剂组合物。

US 2005/0281749公开了包含在由一种或多种油组成的油相中溶解的皮质类固醇和维生素D衍生物的喷雾剂组合物。所述的油可以选自植物油、矿物油、动物油、合成油或硅油。其中没有建议可能需要提供封闭(occlusion)，因此没有建议向组合物中添加半固体和封闭赋形剂。其中没有表明该组合物是否表现出改善的渗透性质。

US 2005/0281754公开了包含在含有醇相和油相的载体中配制的皮质类固醇和维生素D衍生物的喷雾剂组合物。醇相是由例如乙醇、异丙醇或丁醇组成。油相可以由矿物油、植物油或合成油组成。其中没有建议向组合物中包含半固体和封闭赋形剂，并且没有表明该组合物是否表现出改善的渗透性质。

发明概述

本发明的目的是提供包含作为活性成分的维生素D衍生物或类似物和皮质类固醇的局部喷雾剂组合物，该组合物具有优于软膏剂的皮肤渗透性和生物活性的特点，但是其含有用于活性成分的溶剂，该溶剂不像丙二醇，对于维生素D衍生物或类似物或皮质类固醇的化学稳定性没有害。