[发明专利]通过会聚的还原胺化合成二茂铁喹的方法

说明书

本发明涉及合成尤其可用于治疗和/或预防疟疾的二茂铁喹的新方法。

疟疾是全球最主要的传染性死亡因素之一，每年感染超过五百万人，其中每年死亡三百万人。

疟原虫属有四个种寄生虫，由按蚊携带并传播疟疾。盛行于非洲的镰状疟原虫(Plasmodium falciparum)是其中毒力最强的寄生虫，是该病致死的主因。

在对抗镰状疟原虫的活性药物成分中，氯喹是广泛使用的4-氨基喹啉家族的抗疟药，但自上世纪六十年代起对其出现了耐药性。接着出现了青蒿素，且证明其对于对氯喹耐药的疟原虫有效。然而，自2006年起，WHO注意到了该寄生虫对于这种分子的耐药性风险。同样是在2006年，发现了一种新的分子：二茂铁喹(ferroquine，SSR97193)，其对于耐氯喹的镰状疟原虫种显示出了效果，其公开于Malaria Journal 2006,5:11和Malaria Journal 2007,6：81中。

二茂铁喹是铁的有机金属络合物。具体地，其为4-氨基喹啉偶合至二茂铁核的衍生物。

二茂铁喹，也称为二茂铁-氯喹或铁氯喹，即7-氯-4-[(2-N,N-二甲基-氨基甲基)二茂铁基甲基氨基]喹啉。其可为游离碱的形式，但也可为盐、水合物或溶剂合物的形式(后两者定义为二茂铁喹分别与一个或多个水或溶剂分子的缔合或组合)。有利地，二茂铁喹以游离碱的形式使用。

游离碱形式的式(F)的二茂铁喹及其主要代谢产物(Fm)示于下面的反应方案1中。

二茂铁喹公开于专利WO 96/35698以及科学文献中，后者例如J.Med.Chem.,1997,40,3715-3718、Antimicrob.Agents Chemother.,1998,42,540-544、J.Org.Chem.,1999,589,59-65和J.Organometallic Chem.,2004,689,4678-4682。

反应方案1

二茂铁喹的已知的制备方法，部分地显示于下面的反应方案2中，包括首先从(二甲基氨基)甲基-二茂铁制备1-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲酰基-二茂铁，其产率约为85%，然后制备相应的中间体肟，最后将该肟还原，得到可以以二盐酸盐形式分离的1-(氨基甲基)-2-[(二甲基氨基)甲基]-二茂铁。1-(氨基甲基)-2-[(二甲基氨基)甲基]-二茂铁二盐酸盐的合成产率相对于1-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲酰基-二茂铁为55-65%。

反应方案2

二茂铁喹

后一反应顺序首先包括1-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲酰基-二茂铁与试剂羟胺的缩合反应，生成相应的肟。然后，用金属氢化物LiAlH₄将肟官能团还原为胺，这一步骤在严格无水的介质中进行，以在水解后形成1-(氨基甲基)-2-[(二甲基氨基)甲基]-二茂铁，其以二盐酸盐形式分离。后者在下文中也称为二氨基二茂铁的二盐酸盐，其为1-(氨基甲基)-2-[(二甲基氨基)甲基]-二茂铁的盐，该化合物本身在下文中称为二氨基二茂铁或游离碱形式的二氨基二茂铁。

一旦得到游离碱形式的二氨基二茂铁或其盐(二盐酸盐SSR244090A)，后者可在(i)碱，例如苏打或三乙胺和(ii)4,7-二氯喹啉的存在下反应，以通过芳香亲核取代合成二茂铁喹。已知的和公开的合成二茂铁喹的步骤，可转用至游离碱形式的二氨基二茂铁。然后纯化由此得到的二茂铁喹以得到纯的二茂铁喹。

然而，该方法有很多缺点。事实上，与例如羟胺(不稳定、易爆)和LiAlH₄(易燃、在潮湿条件下易反应)等试剂以及肟SSR244089(热不稳定)等中间体的使用相关的风险，不允许我们以工业规模在充分卫生和安全的条件下制备二茂铁喹。

另外，非常昂贵的试剂(例如LiAlH₄)的使用，以及该方法的低产率(多个步骤与稀释)显著增加了二茂铁喹的生产成本。目前，为了能够在尤其需要这种药物的不发达国家生产出最大量的二茂铁喹，需要使二茂铁喹活性成分的生产成本最小化，以显著降低抗疟治疗的成本。

申请人现在发现了一种新的合成式(F)的二茂铁喹或式(Fm)的其代谢产物的方法，使得能够直接从式(III)的醛-氨基二茂铁(其中R代表氢原子或甲基(Me))和7-氯喹啉-4-胺得到所述二茂铁喹或所述代谢产物。

因此本发明的方法包括根据还原胺化反应(称为会聚的(convergent)还原胺化反应)，将式(III)的醛-氨基二茂铁和7-氯喹啉-4-胺偶合，见于反应方案3中。

反应方案3