[发明专利]识别人类白血病抑制因子(LIF)的抗体和抗LIF抗体在与有害细胞增殖相关疾病的治疗中的应用

说明书

技术领域

本发明大体上涉及用于制可识别人类白血病抑制因子(LIF)的单克隆抗体的杂交瘤细胞系（淋巴细胞杂交瘤），这种抗体的同源群，以及这种抗体在与改变了LIF的水平和活性相关的疾病的预后、诊断和治疗中的应用，这些疾病例如为与有害细胞增殖相关的疾病，更加具体的说是癌症，甚至更加具体的说是脑胶质瘤。

背景技术

白血病抑制因子(LIF)是一种具有多种生物活性并对不同细胞类型均有影响的白细胞介素6(IL-6)-型细胞因子。人类LIF是一种具有202个氨基酸的多肽。

LIF是一种重要的信号分子；尤其是，它在与有害细胞增殖相关的疾病如各种类型的肿瘤等中发挥着作用。某些肿瘤细胞可以通过诱导LIF或Sox2提高其自我更新能力（Ikushima等,Cell Stem Cell,5:504-514,2009;Penuelas等,Cancer Cell,15:315-327,2009）。LIF还牵涉到其他生理活动，例如，胚泡植入的抑制（Sengupta等,2006,Contraception,74,419-425）和表皮黑色素细胞的分化（Hirobe,2002,J.Cell.Phys.,192:315-326）。

对于肿瘤而言，癌症起始细胞（CIC）是一种具有正常干细胞特性、呈现出持续的自我更新并能够产生复制原始肿瘤的特性和细胞多样性的继发性瘤的肿瘤细胞亚群。CIC被认为是造成肿瘤启动、增殖、复发、抗化疗和抗辐射的原因（Bao等,Nature,444:7756-760,2006;Dick,Blood,112:4793-4807,2008;Gupta等,Nat.Mathods,15:1010-1012,2009;Visvader和Lindeman,Nat.Rev.Cancer,8:755-768,2008;Zhou等,Nat.Rev.Drug Discov.8:806-823,2009）。所有这些特征表明，CIC是关键的治疗靶点，对CIC生物学的认识是改善抗癌疗法的关键。一些细胞表面标记物，包括CD133和CD44，已被证实可用于不同肿瘤类型中富含CIC的细胞亚群的分离（Visvader和Lindeman,Nat.Rev.Cancer,8:755-768,2008）。

脑胶质瘤是最常见的脑肿瘤。脑胶质瘤的最具侵袭性的形式IV级脑胶质瘤也称为胶质母细胞瘤(GBM)，是最为最致命的癌症之一，其患者平均存活时间为14个月左右（Stupp等,N.Engl.J.Med.,352:987-996,2005）。尽管在了解涉及脑胶质瘤的成因和进展的分子机制方面已取得进展，但对这种类型的肿瘤的预后及治疗仍然办法不多。脑胶质瘤起始细胞(GIC)的特点是其高致瘤潜能、其自我更新能力及其分化为多种细胞系的能力。肿瘤中的干细胞样的细胞的数目受其自我再生能力的调节。一般情况下，GIC以及癌症干细胞通过一个干细胞产生两个与其完全相同的复制品或者一个所述干细胞的复制品和一个高度分化的细胞（非对称性分裂）进行对称性和非对称性分裂。癌症干细胞的自我再生能力受对称性和非对称性分裂之间的平衡的调节，而且所述自我更新的控制机制的失调最有可能参与肿瘤发病。

据知，GIC是造成肿瘤发病、增殖和复发的原因，这说明最有效的疗法是针对肿瘤干细胞进行分区化的治疗。如果GIC没有被消除，则肿瘤就不会完全根除。