[发明专利]通过阻断IL-20受体活性治疗与IL-20受体介导的信号通路相关的病症

说明书

相关申请

本申请依据35U.S.C.§119要求于2010年4月16日提交的美国临时申请号61/324,820的权益，该临时申请的全部内容通过引用并入本文。

发明背景

炎症是由组织损伤引发的一组局部的非特异性免疫反应。一方面，炎症反应是保护性的，因为它们起到破坏、稀释或隔绝损伤原和被损伤的组织的作用。另一方面，它们或者作为影响因素、或者作为疾病综合征几乎在所有疾病/病症中被观察到。

骨质疏松症是特征为低骨量和骨组织流失的疾病，导致了骨骼脆弱和易碎。肾衰竭是肾脏不能正常发挥功能的病症。糖尿病肾病是与长时间的糖尿病相关的进行性肾脏疾病。在所有这三种疾病中都已经观察到了炎症反应。

IL-20受体为二聚体复合物，包含亚单位R1和R2(也被称为RA和RB)。它是三种功能不同的细胞因子即IL-19、IL-20和IL-24的共同受体。这表明，IL-20受体被不同细胞因子激活时能够触发不同的信号通路。

发明概述

本公开内容基于以下意想不到的发现：IL-20R1敲除的小鼠(即无IL-20受体小鼠(IL-20receptor-null mice))发生的骨质疏松症、肾衰竭和糖尿病肾病远不如它们的野生对应物严重，以及两种单克隆抗-IL-20R1抗体成功地抑制了破骨细胞的分化和IL-19诱导的CE81T细胞的增殖。

因此，该公开内容提供了通过向需要治疗的对象施用有效量的阻抑IL-20受体活性的物质从而治疗与由IL-20受体介导的信号通路相关的病症(例如，骨质疏松症、肾衰竭、糖尿病肾病、类风湿性关节炎、癌症如口腔癌、乳腺癌和食道癌、癌症诱发的骨质溶解以及缺血性再关注或中风)的方法。该物质可以是结合并中和IL-20受体的抗体，IL-20受体的反义核酸，IL-19、IL-20或IL-24的显性负突变体(dominant negative mutant)，或者是抑制IL-20受体活性的小分子。能够中和IL-20受体(即结合IL-20受体并阻断该受体介导的信号转导)的抗体可以是抗-IL-20R1抗体。它可以是完整的免疫球蛋白、其抗原结合片段、或者基因工程抗体(例如，人源化抗体、嵌合抗体或单链抗体)。

在一些实施方案中，用于本文公开的治疗的抗-IL-20R1抗体是单克隆抗体mAb7GW、单克隆抗体mAb51D、其抗原结合片段、或其功能等同物。抗IL-20R1抗体可以具有(a)包含与在单克隆抗体mAb7GW或mAb51D的重链可变区中的互补决定区相同的互补决定区(CDR)的重链可变区、以及(b)包含与在mAb7GW或mAb51D的轻链可变区中CDR相同的CDR的轻链可变区。在一个实例中，它包含与mAb7GW或mAb51D相同的重链可变区和相同的轻链可变区。

mAb7GW和mAb51D抗体、它们的抗原结合片段和功能等同物也在本公开内容的范围内。mAb7GW和mAb51D的功能等同物包括具有与mAb7GW或mAb51D相同的重链和轻链CDR的抗体。在一些实施方案中，这些功能等同物是mAb7GW或mAb51D衍生的基因工程抗体，例如嵌合抗体、单链抗体或人源化抗体。

反义核酸可以是靶向IL-20R1的反义RNA，例如通过RNA干扰阻抑IL-20R1表达的siRNA或微RNA。

如本文所用的，术语“治疗”指将包括一种或多种活性物质在内的组合物应用于或施用给具有与IL-20受体介导的信号通路相关的病症/疾病、具有该疾病/病症的症状、或具有患该疾病/病症倾向性的对象，目的是治疗、治愈、减轻、缓解、改变、补救、改善、改进或影响该疾病/病症、该疾病/病症的症状、或者患该疾病/病症的倾向性。

还在本公开内容范围内的有(a)包含阻抑IL-20受体活性的一种或多种物质的药物组合物，其用于治疗IL-20受体介导的病症(例如，骨质疏松症、肾衰竭、糖尿病肾病、癌症如口腔癌和乳腺癌、类风湿性关节炎和癌症诱发的骨质溶解)，以及(b)该药物组合物在制备用于上述治疗的药物中的用途。

本公开内容的一个或多个实施方案的细节在下面的说明中进行阐述。通过下文的附图和几个实施例的详细描述，以及还通过所附的权利要求书，本公开内容的其他特征和优点是显而易见的。

附图简述

首先描述附图。

图1是显示在来自L-20R1^+/+、IL-20R1^+/-和IL-20R1^-/-小鼠的外周血单个核细胞中诱导IL-10的图。