[发明专利]脲衍生物和它们在治疗尤其是呼吸道疾病的治疗用途

说明书

发明领域

本发明涉及在治疗尤其是呼吸道疾病中用作抗炎剂的p38MAPK抑制剂的化合物和组合物。

背景技术

促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)构成脯氨酸-定向丝氨酸/苏氨酸激酶类的家族，其通过双重磷酸化活化它们的底物。存在四种已知人类p38MAP激酶的同种型，ρ38α、ρ38β、ρ38γ和ρ38δ。p38激酶（也称为细胞因子抑制性抗炎药物结合蛋白(CSBP)）、应激活化蛋白激酶(SAPK)和RK负责磷酸化(Stein等人，Ann.Rep.Med Chem.，1996，31，289-298)，和活化转录因子(比如ATF-2、MAX、CHOP和C/ERPb)以及其它激酶(比如MAPKAP-K2/3或MK2/3)，且其本身通过物理和化学应激(例如UV，渗透性应激)、促炎细胞因子和细菌脂多糖(LPS)活化(Herlaar E.&Brown Z.，Molecular Medicine Today，1999，5，439-447)。已经显示p38磷酸化的产品介导产生炎性细胞因子（包括肿瘤坏死因子α(TNFα)和白细胞介素-(IL-)-1）和环加氧酶-2(COX-2)。还已知IL-1和TNFα刺激产生其它促炎细胞因子，比如IL-6和IL-8。

IL-1和TNFα是通过各种细胞，比如单核细胞或巨噬细胞产生的生物学物质。IL-1已被展示介导各种被认为在免疫调节中重要的生物学活性和其它生理学病症，比如炎症(例如Dinarello等人，Rev.Infect.Disease，1984，6，51)。过度的或未调节的TNF的产生(特别TNFα)已被牵涉于介导或恶化许多疾病，和据信TNF能够导致或有助于炎症总体的效果。IL-8是通过若干细胞类型包括单核细胞、成纤维细胞、内皮细胞和角质形成细胞产生的趋化因子。它产生自内皮细胞，通过IL-1、TNF或脂多糖(LPS)诱导。在体外IL-8刺激许多功能。它已被显示具有对中性白细胞、T-淋巴细胞和嗜碱性粒细胞的化学引诱物特性。在IL-8产生中的增加也负责中性白细胞在体内进入炎性部位的趋化作用。

期望抑制经由p38（除了上述的IL-1、TNF和IL-8之外，它也是若干额外的促炎蛋白(例如，IL-6、GM-CSF、COX-2、胶原酶和溶基质蛋白酶)的合成和/或作用所需的）的信号转导成为调节免疫系统的过度的和破坏性的活化的高度有效的机制。该期望得到了描述用于p38激酶抑制剂的有效的和不同的抗炎活性的支持(Badger等人，J.Pharm.Exp.Thera.，1996，279，1453-1461；Griswold等人，Pharmacol.Comm，1996，7，323-229)。特别地，p38激酶抑制剂已被描述作为用于治疗类风湿性关节炎潜在的试剂。除了p38活化与慢性炎症和关节炎之间的联系之外，还存在p38牵涉于气道疾病，尤其是COPD和哮喘的发病机理中作用的数据。应激刺激(包括烟草烟雾、感染或氧化产物)能够导致肺环境内的炎症。p38的抑制剂已被显示抑制气道TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-4、IL-5和IL-13诱导的LPS和卵白蛋白(Haddad等人，Br.J.Pharmacol.，2001，132(8)，1715-1724；Underwood等人，Am.J.Physiol.Lung Cell.Mol.2000，279，895-902；Duan等人，2005Am.J.Respir.Crit.Care Med.，171，571-578；Escott等人Br.J.Pharmacol.，2000，131，173-176；Underwood等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2000，293，281-288)。另外，它们显著抑制在LPS、臭氧或烟草烟雾动物模型中的中性白细胞增多症和MMP-9的释放。也存在一大批临床前数据，所述数据突出了抑制肺中相关的p38激酶的潜在益处(Lee等人，Immunopharmacology，2000，47，185-200)。从而，p38活化的治疗性抑制在调节气道炎症中可能是重要的。