[发明专利]碳环核苷和其中使用的中间体的合成方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求分别于2010年5月31日和2011年2月3日提交的加拿大专利申请2,705,953和2,730,622的权益和优先权。

明确将上述专利申请的内容引入本文，作为本文发明内容的参考。

技术领域

本说明书涉及一种合成碳环核苷（carbonucleoside）和其中使用的中间体的方法。

发明背景

恩替卡韦（下面所示的结构式1）是用于治疗人类中的乙型肝炎感染的一种抗病毒化合物。它作为口服片剂和溶液，以商品名Baraclude在市场上销售。

制备恩替卡韦的现有技术的方法包括：用甲硅烷基保护基保护环戊烷原料上的羟基和羟甲基；同时进行其他基团的化学反应和衍生化而形成恩替卡韦分子。在最终或接近最终的合成方法步骤，通过水解除去甲硅烷基保护基。

引入本文作为参考的加拿大专利申请号2,705,953公开了一种制备恩替卡韦和类似碳环核苷化合物的方法，其避免了这样的甲硅烷基保护基的使用。

在制备碳环核苷的过程中，使用鸟嘌呤的偶合（coupling）可以是具有挑战性的，且可以导致具有不同立体化学的碳环核苷。此外，在形成碳环核苷过程中使用鸟嘌呤可以导致不希望的副产物，例如，在鸟嘌呤的N2，N7或O6位而不是在N9位的偶合。这些副产物可以是难以与N9产物分离和纯化。通过使用在O6位具有卤化物例如氯或碘的鸟嘌呤衍生物，以获得中间体碳环核苷，在一定程度上解决这一问题。这种中间体碳环核苷进一步反应，得到基于鸟嘌呤的碳环核苷。然而，这样的方法没有避免在N2或N7位的偶合。此外，需要额外的处理步骤，以获得期望的产物。

因此，在本领域中需要制备基于鸟嘌呤的碳环核苷的方法，其可以导致在N9位偶合鸟嘌呤方面更高的选择性，且也可以是立体选择性的。此外，在本领域中需要避免使用需要不同的脱保护条件的保护基的方法。因此，在本领域中需要可以以单一步骤进行最终全面的脱保护的方法。

发明内容

在一个方面，本说明书涉及一种制备式1化合物的方法，所述方法包括以下步骤：

-在Mitsunobu型反应条件下，使式2化合物与式3化合物反应，得到式4化合物；

其中，PG₁,PG₂,PG₃和PG₄是保护基；

-对式4化合物脱保护，得到式1化合物

在另一个方面，本说明书涉及式4'化合物：

在进一步的方面，本说明书涉及式3'的化合物：

详细说明

如上所述，本说明书涉及一种制备式1化合物的方法，所述方法包括以下步骤：

-在Mitsunobu型反应条件下，使式3化合物与式2化合物反应，得到式4化合物；

其中，PG₁,PG₂,PG₃和PG₄是保护基；

-对式4化合物脱保护，得到式1化合物

在加拿大专利申请号2,705,953中公开了式2化合物。式3化合物可以通过以下方式获得：保护鸟嘌呤6-位的氧原子，接着与胺保护基反应以保护N2-位，以形成式3化合物。

在用于获得式4化合物的方法中的保护基没有特别的限制。在一个实施方式中，例如但不限于，对于式2和3的化合物所选择的每个保护基相同或不同，且是对酸不稳定的保护基。对酸不稳定的保护基可以通过使用酸使官能团脱保护。通过使用对酸不稳定的保护基，可以进行单一的一锅（one spot）脱保护步骤，优选在接近获得式1化合物的合成结束时。