[发明专利]烟碱受体非竞争性拮抗剂

说明书

发明领域

本发明涉及作为非竞争性调节剂(例如，非竞争性拮抗剂)调节烟碱受体的化合物，它们的合成方法，使用方法，和它们的药物组合物。

发明背景

烟碱受体是大量异位地调节其功能的外源和内源化合物的靶标。参见Arias,H.R.,Binding sites for exogenous and endogenous non-competitive inhibitors of the nicotinic acetylcholine receptor, Biochimica et Biophysica Acta-Reviews on Biomembranes1376:173-220(1998)和Arias,H.R.,Bhumireddy,P.,Anesthetics as chemical tools to study the structure and function of nicotinic acetylcholine receptors,Current Protein&Peptide Science6:451-472(2005).烟碱受体的功能能够通过称为非竞争性调节剂包括非竞争性拮抗剂的结构各异的化合物得以降低或阻断(参见综述Arias,H.R.,Bhumireddy,P.,Bouzat, C.，Molecular mechanisms and binding site locations for noncompetitiveantagonists of nicotinic acetylcholine receptors.The InternationalJournal of Biochemistry&Cell Biology38:1254-1276(2006))。

非竞争性调节剂包含宽范围的结构各异的化合物，其通过在不同于邻位阻(orthosteric)结合位点的一个或多个位点起作用来抑制受体功能。受体调节经证实是高度复杂的。非竞争性调节剂作用和结合亲和力的机理对各烟碱受体亚型是不同的(Arias等人,2006)。非竞争性调节剂可以通过至少两种不同机理起作用：变构机理和/或位阻机理。

变构拮抗剂机理牵涉非竞争性拮抗剂与受体的结合和非进行构象态亦即静息或脱敏状态的稳定化，和/或受体脱敏速率的增加。

与之相对，位阻机理的直接代表是物理上阻断离子通道的拮抗剂分子。所述拮抗剂可以称为非竞争性通道调节剂(NCMs)。某些这样抑制受体：在受体处于开放态时在孔中结合，由此物理上阻断离子渗透。有些仅作为纯的开放通道阻断剂起作用，而另一些阻断开放和封闭的通道。所述拮抗剂通过不牵涉在邻位阻位点结合的机理抑制离子通量。

已显示，巴比妥酸盐类、解离麻醉药、抗抑郁药和某些类固醇通过包括开放和封闭通道封闭的变构机理抑制烟碱受体。对巴比妥酸盐类的研究支持这样的模型，其中结合发生在受体的开放和封闭态，引起离子流的封闭。参见Dilger,J.P.,Boguslavsky,R.,Barann,M.,Katz,T.,Vidal, A.M.，Mechanisms of barbiturate inhibition of acetylcholine receptor channels,Journal General Physiology109:401-414(1997)。尽管局部麻醉药对神经传导的抑制性作用主要地由封闭电压-门控钠通道介导，但是烟碱受体也是局部麻醉药的靶标。参见Arias,H.R.,Role of localanesthetics on both cholinergic and serotonergic ionotropic receptors,Neuroscience and Biobehavioral Reviews23:817-843(1999)和Arias,H. R.&Blanton,M.P.,Molecular and physicochemical aspects of local anesthetics acting on nicotinic acetylcholine receptor-containing membranes,Mini Reviews in Medicinal Chemistry2:385-410(2002)。