[发明专利]用于治疗及预防淀粉样蛋白病理状态的氟芬辛衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及一种有用于治疗淀粉样蛋白或τ病理状态（诸如阿兹海默症）和/或改善其症状的氟芬辛（flufenoxine）衍生物。

背景技术

阿兹海默症（AD）是最广泛研究的淀粉样蛋白病理状态，且是老年痴呆症的最普遍原因，在全世界估计影响一千五百万人及40％的85岁以上的人口。该疾病的特征在于记忆、语言及行动逐渐丧失，伴随有病患的整体失能且最终死亡。

现阶段无法治愈淀粉样蛋白病理状态。现今，药物治疗充其量集中于控制该症状及其多种阶段。例如，轻微至中度的AD可以包含利用胆素脂抑制剂诸如益智胶囊（R）（9-氨基四氢吖啶）、安理申（多奈哌齐）、艾斯能（R）（利伐斯的明）、或Razadyne（R）（加兰他敏）的治疗。然而，中度至严重AD可以利用Namenda（R）（盐酸美金刚）治疗。这些药物治疗在有限的时间内可有助于推迟或防止AD症状变差。

因此，有需要提供另外的药物以治疗和/或改善淀粉样蛋白病理状态例如AD。这些药物应优选具有改良的性质诸如增强的效力、较少的毒性、改进的生物可利用性等。

当解剖尸体时，脑组织研究已证实AD的二个主要标志为细胞外淀粉样蛋白斑的沉积及细胞内神经纤维缠结（NFT）。

淀粉样蛋白斑主要是由聚集的淀粉样蛋白-β（Aβ）肽类组成，Aβ肽类源于淀粉样蛋白前体蛋白质（APP）的蛋白质分解作用。40-胺基酸（Aβ40）的单体远比易于聚集且有害的Aβ42类物质占优势。在产生与清除之间的不平衡使Aβ累积，且该过量可以是AD的起始因素。这一想法得到早期开始的家族AD突变的分析及转基因动物模型中的连续确认的强力支持。因此，表达人APP基因的突变型的转基因鼠发展纤维的淀粉样蛋白斑及带有空间学习缺陷的类似阿兹海默症的脑病理状态。

另外，已假定：AD的主要基因危险因素APOE4（载脂蛋白E）可在引起AD症状之前，导致在脑中过量的淀粉样蛋白的累积。因此相信Aβ沉积作用是在临床AD之前。

因此，在脑中淀粉样蛋白的累积直接关联至神经退化性疾病（Tebbenkamp AT,Borchelt DR,Methods Mol Biol.2009;566:85-91），例如阿兹海默症（De Arai,T,Ikeda,K,Akiyama,H,Tsuchiya,K.Iritani,S,Ishiguro,K,Yagishita,S,Oda,T,Odawara,T,Iseki,E(2003)ACTANEUROPATHOLOGICA 105:489-498）、帕金森氏病（Burack MA,Hartlein J,Flores HP,Taylor-Reinwald L,Perlmutter JS,Cairns NJNeurology 2010Jan 5;74(1):77-84）、路易体（Lewy body）痴呆症（Dupiereux I,Zorzi W,Quadrio I,Perret-Liaudet A,Kovacs GG,Heinen E,Elmoualij B.Cent Nerv Syst Agents Med Chem.2009Mar;9(1):2-11）。

NFTs含有多束的PHF（成对的螺旋纤丝），其主要成分是高磷酸化的τ，其是一种与微管相关的蛋白质。也已假定：高磷酸化的τ开始与其他τ线配对。最终，它们在神经细胞体内形成神经纤维缠结。当此现象发生时，该微管崩解，而使神经元传输系统崩溃。这首先可以造成在神经元之间的生化联络的机能失常，且之后导致细胞死亡。