[发明专利]阿戈美拉汀溴化氢水合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及阿戈美拉汀溴化氢的一种水合物、其制备方法和应用，以及包含其的药物组合物。

背景技术

阿戈美拉汀（agomelatine），化学名为N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，其结构式如下式Ⅱ所示。其商品名为Valdoxan，是法国Servier公司研发的褪黑激素激动剂，兼有拮抗5HT₂C受体作用。它是第一个褪黑激素类抗抑郁药，能有效治疗抑郁症，改善睡眠参数和保持性功能。

鉴于该化合物的药学价值，获得纯度优良、溶解度更好、具有很确定且重现性极好的化合物或复合物是相当重要的。

发明内容

本发明的目的就是提供一种阿戈美拉汀溴化氢水合物，该新的化合物溶解度高、稳定性好、纯度高，利于阿戈美拉汀做成药物制剂的实际应用。

本发明的发明人在进行阿戈美拉汀产品纯化时，惊喜的发现阿戈美拉汀能与氢溴酸混合形成物理化学性质稳定的阿戈美拉汀溴化氢水合物，所述阿戈美拉汀溴化氢水合物适用于药物制剂的制备。而使用其它常用的多种无机酸（如：硫酸、磷酸、过氯酸等）和有机酸（如：乙酸、草酸、酒石酸、富马酸等），均不易得到阿戈美拉汀溴化氢水合物或者得到的阿戈美拉汀溴化氢水合物物理化学性质不稳定。

本发明提供的阿戈美拉汀溴化氢水合物，如下式（I）所示：

其中X为Br。

本发明的另一目的是提供上述阿戈美拉汀溴化氢水合物的制备方法，该方法是将阿戈美拉汀与各种形式的HBr反应形成阿戈美拉汀溴化氢水合物。具体步骤可为两种：先将阿戈美拉汀溶解于含水有机溶剂，然后通入HBr气体，再将结晶析出的固体洗涤、干燥；或者将阿戈美拉汀加入到含有HBr的溶剂中，再将结晶析出的固体洗涤、干燥。经过多次的实验，本发明的发明人发现，如果使用第一种方法通入HBr过多反而会造成收率降低，而第二种方法对于溶剂中HBr的量则容易控制，所以优选第二种方法。

其中，也可以将阿戈美拉汀加入到含水的有机溶剂中，再滴加含HBr的溶剂，再将结晶析出的固体洗涤、干燥。

或者，也可以将阿戈美拉汀加入到有机溶剂中，再滴加HBr水溶液，再将结晶析出的固体洗涤、干燥。

本制备方法的反应温度可以是本领域反应时的常见温度，只要低于溶剂的沸点即可，但为了提高反应收率，反应温度为室温或室温以下，较佳的为室温以下，更佳的为0-20℃。

上述阿戈美拉汀溴化氢水合物的制备方法，其有机溶剂的选择没有特别限制，只要能够溶解反应原料阿戈美拉汀及HBr，同时又能使阿戈美拉汀溴化氢水合物析出即可。可使用的有机溶剂包括：乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸正丁酯、丙酮、乙腈等，优选乙酸乙酯。而如极性较高的有机溶剂，如醇类（乙醇、甲醇等）、DMF、DMSO等都不太合适。

本发明的有益效果：本发明人在众多常用酸中发现阿戈美拉汀能与溴化氢反应生产稳定的阿戈美拉汀溴化氢水合物，且无论是在稳定性、溶解度、吸湿性等物理性质，还是制备难度上均显著优于其它的常用酸与阿戈美拉汀的反应产物。

本发明制备的阿戈美拉汀溴化氢水合物，溶解性比阿戈美拉汀有显著提高，因而更加适合于制备药物制剂；且产品稳定性好、纯度高、溶解度好。在制备工艺上也非常简便，无需特殊的操作，即可得到高纯度的产品。

所述阿戈美拉汀溴化氢水合物的药理研究结果显示，其可用于治疗褪黑素能系统疾病，睡眠障碍、紧张、焦虑症、季节性情感障碍、严重抑郁症、心血管疾病、消化系统疾病、飞行时差引起的失眠或疲劳、精神分裂症、恐惧症或抑郁症。

本发明还提供了药物组合物，其包含本发明的阿戈美拉汀溴化氢水合物以及可药用辅料或赋形剂。

所述药物组合物可被配制以用于各种施用途径，尤其是用于口服或注射施用。

可根据待治疗疾病的性质和严重性、施用途径以及患者的年龄及体重调节有用剂量。日剂量为0.1mg至1g，且可分一次或多次施用。

附图简述

为能更清楚理解本发明的目的、特点和优点，以下将结合附图对本发明的较佳实施例进行详细描述，其中：

图1为本发明实施例1产物进行热重分析的TGA曲线图；

图2为本发明单晶分子立体结构投影图；以及

图3为本发明阿戈美拉汀溴化氢水合物的晶胞堆积投影图。

实施例

实施例1