[发明专利]制备手性酰肼的方法

说明书

本发明涉及一种制备手性化合物的方法，尤其是制备作为中间体可用于生产抗真菌剂的手性化合物的方法，所述抗真菌剂尤其是泊沙康唑。

现有技术背景

泊沙康唑(CAS注册编号171228-49-2;CAS名称:2,5-脱水-1,3,4-三癸氧基-2-C-(2,4-二氟苯基)-4-[[4-[4-[4-[1-[(1S,2S)-1-乙基-2-羟基丙基]-1,5-二氢-5-氧-4H-1,2,4-三唑-4-基]苯基]-1-哌嗪基]苯氧基]甲基]-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-D-苏型-戊五醇)是一种由以下结构表示的三唑抗真菌药物：

泊沙康唑例如用于防治和/或处理由念珠菌属（Candida species）、毛霉菌属（Mucor species）、曲霉菌属（Aspergillus species）、镰刀菌属（Fusarium species）或球孢子菌属（Coccidioides species）引起的对以下病人的侵入性真菌感染：用于免疫力低的病人和/或能耐受其它抗真菌剂两性霉素B、氟康唑或伊曲康唑的病人，和/或用于不能忍受这些抗真菌剂的病人。

用于制备泊沙康唑的重要中间体之一是式(V)化合物：

尤其是其中R₁=乙基的式(V)化合物：

目前为止，还不知道能提供式(V)化合物的方法，尤其是其中R₁=乙基的式(V)化合物，尤其是以高的对映异构纯度、非对映异构纯度和产率提供。目前仅仅在文献中描述了下面所示的相应的被苄基保护的化合物。不幸的是，其中R₁=乙基的式(V)化合物还不能通过使用标准氢解条件将被苄基保护的衍生物脱保护来获得。

在制备泊沙康唑的方法中，一种常见的中间体是下式的化合物：

WO95/17407描述了一种制备这种中间体的方法。此方法的总产率是约25%，对于下式异构体的非对映异构纯度是在94-99%的范围内：

其中对映异构纯度取决于原料乳酸甲基酯的品质。WO95/17407完全没有提到所述中间体的提纯。

WO97/22579和Saksena等,Tetrahedron Lett.2004,45(44),8249-8251公开了对于在WO95/17407所述反应过程中进行的格利雅反应的改进方法。描述了甲硅烷基化步骤和向格利雅反应中添加叔-BuMgCl的操作以提供纯度为95%的中间体，且不需要通过色谱法进行额外的提纯。但是，本发明人尽管是在此专门化学领域中的高级专家，也无法重现这些结果。不论根据WO97/22579和Saksena等的公开内容如何进行合理改进，中间体总是作为复杂的混合物获得，其必须进行两次色谱分离从而达到所公开的纯度。

WO96/33163中公开的另一种方法涉及通过使用手性酸形成盐来将中间体进行立体化学解析(例如二苯甲酰基-L-酒石酸,L-DBTA)，并将所得的非对映异构盐进行结晶以按照高旋光纯度获得上述中间体。WO97/33178中公开的另一种方法需要保护一个酰肼氮原子，从而通过用昂贵的试剂还原来引入手性中心，对于所需异构体的选择性是0-94%。除了立体化学解析，WO96/33163和WO97/33178都没有描述产物的提纯，

所有这些现有技术方法都存在明显的缺点。

首先，所述方法都需要在中间体酰肼的合成期间以及在随后制备抗真菌剂期间存在羟基保护基团。另外，在合成路线中的苛刻反应条件可以被视为限制了广泛使用的保护基团，包括甲硅烷基醚和酯。认为仅仅醚是足够稳定的，这可能是在所有具体实施例中都仅仅公开苄基醚的原因。

第二，这些现有技术方法都不能允许直接制备未保护的式(V)化合物以及例如随后根据后续反应特别设计的保护基团来保护式(V)化合物的羟基。

第三，如上所述，需要通过色谱法或立体化学解析来费力地提纯油状产物以弥补现有技术反应路径的不足的化学选择性和立体选择性。

第四，对现有技术反应路径的多重氧化状态调节，包括大量过量的昂贵试剂，增加了工艺步骤的数目和降低了总产率。这些缺点显著降低了所需的式(V)酰肼、尤其是其中R₁=乙基的式(V)酰肼以及相应的它们的受保护的衍生物的产率：

同时，获得了大量的不需要的废产物，使得现有技术方法甚至更不利。