[发明专利]α-生育醌衍生物的合成，及其使用方法

说明书

技术领域

本发明涉及合成式I化合物的方法：

所述方法包括用金属盐氧化剂氧化α-生育酚以形成式I化合物，其中金属盐氧化剂/α-生育酚的化学计量比(mol/mol)为1.6至4。本发明还涉及合成式I化合物的方法，所述方法包括(a)在碱的存在下水解乙酸α-生育酚酯；(b)中和(a)的水解产物，由此形成α-生育酚；和(c)用金属盐氧化剂氧化(b)的α-生育酚以形成式I化合物，其中金属盐氧化剂/α-生育酚的化学计量比(mol/mol)为1.6至4。

背景技术

正在开发R,R,R-α-生育醌，用于治疗与线粒体疾病相关的症状。它天然存在于人体中，但是浓度非常低(<0.2μg/mL)。它类似于辅酶Q(CoQ¹⁰，泛醌)，细胞膜的一种脂溶性组分，其用作线粒体电子传递链中的辅酶和以还原形式用作抗氧化剂。Lenaz，G.等人，Mitochondrion7S:S8-33(2007)。R,R,R-α-生育醌的体外实验已证实，它在增强线粒体功能中比CoQ¹⁰更有效。数个体外和体内研究已证实了CoQ¹⁰在多种神经系统疾病(帕金森病和亨廷顿病)和线粒体疾病(线粒体脑病、乳酸酸中毒和中风样发作(MELAS)、弗里德赖希共济失调、莱伯遗传性视神经病(LHON)、卡恩斯-塞尔综合征和CoQ¹⁰缺失综合征)中的潜在益处。参见例如Shults，C.W.等人，Arch.Neurol.59:1541-50(2002)；Beal，M.F.等人，Biofactors9:261-6(1999)；Haas，R.H.，Mitochondrion7S:S136-45(2007)；和Cooper，J.M.等人，Mitochondrion75:S127-35(2007)。

艾地苯醌为类似的CoQ¹⁰类似物，其对包括阿尔茨海默病、弗里德赖希共济失调、亨廷顿病和MELAS的病症显示出了安全和潜在的效用。Gutzmann，H.等人，J Neural Transm Suppl.54:301-10(1998)；Di Prospero，N.A.等人，Lancet Neurol.(5:878-86(2007)；Ranen，N.G.等人，Mov.Disord.77:549-54(1996)。

α-生育醌可通过α-生育酚的氧化合成。自1937年(John，Z.，Physiol.Chem.，250(1937))就报道了用三氯化铁氧化α-生育酚。Emmerie和Engels描述了使用三氯化铁氧化操作作为材料中α-生育酚的量的定量测量(Emmerie和Engel，Rec.Trav.Chim.，57:135(1938))。Skinner描述了一些可在α-生育酚的氧化期间出现的副产物(Skinner，W.A.，Ph.D.Thesis，University of Texas at Austin(1952))。

然而，合成α-生育醌的传统方法经常导致副产物浓度高于期望值。例如，商业R,R,R-乙酸α-生育酚酯总是掺杂有变化量的乙酸β-生育酚酯和乙酸γ-生育酚酯。这些杂质的结果是，氧化α-生育酚以形成α-生育醌也导致氧化这些杂质并形成β-生育醌和γ-生育醌。因此，需要合成α-生育醌的新方法以降低副产物如β-生育醌和γ-生育醌的水平。

发明内容

本发明涉及合成式I化合物或其立体异构体的方法：

所述方法包括用金属盐氧化剂氧化α-生育酚以形成式I化合物，其中金属盐氧化剂/α-生育酚的化学计量比(mol/mol)为1.6至4。

本发明还涉及合成式I化合物或其立体异构体的方法：

所述方法包括：(a)在碱的存在下水解乙酸α-生育酚酯；(b)中和(a)的水解产物，由此形成α-生育酚；和(c)用金属盐氧化剂氧化(b)的α-生育酚以形成式I化合物，其中金属盐氧化剂/α-生育酚的化学计量比(mol/mol)为1.6至4。

在一些实施方案中，所述金属盐氧化剂为卤化铁，例如，FeCl₃。在一些实施方案中，将所述金属盐氧化剂连续添加不止一个部分。在一些实施方案中，所述方法还包括用水溶液洗涤(c)的产物。