[发明专利]亲代谢性谷氨酸盐受体正变构调节剂的多晶型物

说明书

技术领域

本发明涉及7-甲基-5-(3-哌嗪-1-基甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2,3-二氢异吲哚-1-酮甲磺酸盐的不同结晶形态、其制备及其用途。

背景技术

亲代谢性谷氨酸盐受体(mGluR)由谷氨酸盐活化，并在中枢神经系统中的突触活性中具有重要作用，包括神经可塑性、神经发育和神经变性。

已经确定了八个mGluR亚型，其基于基本序列相似性、信号转导连接和药理特征分成三组。组-I包括mGluR1和mGluR5，其活化磷脂酶C和细胞内钙信号的产生。组-II(mGluR2和mGluR3)和组-III(mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8)mGluR介导腺苷酸环化酶活性的抑制和降低环AMP水平。

在mGluR的神经生理作用的阐明中的最新进展已经确立了这些受体在急性和慢性神经和精神障碍和慢性和急性疼痛障碍的治疗中为有希望的药物靶标。因为mGluR的生理学和病理生理学重要性，需要能够调节mGluR功能的新药物和化合物。

附图说明

图1示出多晶型物A的XRPD结果。

图2示出多晶型物A的熔融特征(melting characteristics)。

图3示出多晶型物C的XRPD结果。

图4示出多晶型物C的熔融特征。

图5示出多晶型物D的XRPD结果。

图6示出多晶型物D的熔融特征。

图7示出多晶型物E的XRPD结果。

图8示出多晶型物F的XRPD结果。

具体实施方式

7-甲基-5-(3-哌嗪-1-基甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2,3-二氢异吲哚-1-酮可如美国专利申请公开20080306077A1中所述制备，将其全部内容并入本文作为参考。美国专利申请公开20080306077A1描述了制备和使用前述化合物的方法。

我们已经确定了7-甲基-5-(3-哌嗪-1-基甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2,3-二氢异吲哚-1-酮甲磺酸盐的三个不同的结晶形态，在本申请中确定为多晶型物A、C和D。

我们发现，7-甲基-5-(3-哌嗪-1-基甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2,3-二氢异吲哚-1-酮甲磺酸盐的第一多晶型物(在实施例中描述为多晶型物A)可通过本申请所述的方法制备。

因此，本发明的一个方面提供了制备7-甲基-5-(3-哌嗪-1-基甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2,3-二氢异吲哚-1-酮甲磺酸盐的多晶型物A的方法。

本发明的另一方面提供了本申请所述的两种或更多种多晶型物的组合。

多晶型物(例如，实施例中所示的多晶型物A、C或D)在溶液中时呈现作为亲代谢性谷氨酸盐受体调节剂的活性，并且更具体地，呈现作为mGluR2受体增强剂的活性。所述化合物可预期在治疗中用作药物，具体地，用于治疗与谷氨酸盐功能障碍相关的神经和精神障碍。

本发明的另一方面为治疗患有本申请讨论的任何病症的受试者的方法，其中将有效量的本申请所述的多晶型物给药于需要这种治疗的患者。

因此，本发明提供本申请定义的多晶型物，其在本申请所述疾病的治疗中使用或用于治疗本申请所述的疾病。